半夏瀉心湯治療失眠癥臨床療效的Meta分析

王育霞，田財軍

失眠癥是以入睡困難或睡眠持續時間短或睡時易醒、醒后很難再次入睡[1-2]，嚴重者則徹夜不眠為主要臨床表現的一組病癥。病人常因睡眠時間及質量得不到滿足而出現精神萎靡、記憶力減退、焦慮易怒、體能減退等一系列生理或心理疾病，嚴重影響著人們正常生活及社會功能[3]。隨著科學技術的進步及社會發展，電子產品使用率增加、生活節奏加快、工作壓力大等，失眠癥的發病率持續增高[4-5]。流行病學調查顯示，在國外約有35.2%的人患有不同嚴重程度的失眠，我國失眠病人比率相對較低，但仍高達10%～20%。有研究顯示，到 2020 年全球有7億人患失眠癥[6]。失眠對人們正常工作、生活產生了消極的影響，改善睡眠質量問題亟待解決。西醫治療失眠以抑制神經興奮性為主，用藥以苯二氮卓類為主，不良反應較多，晨起易出現宿醉現象[7-8]。中醫學治療失眠具有獨特優勢，失眠屬中醫學“不寐”“不得臥”“臥不安”“不得眠” 范疇，其病機為陽不入陰，陰陽失和。半夏瀉心湯出自張仲景所著《傷寒論》太陽病篇，主治氣機不通、陰陽升降失和等病癥。本研究旨在運用循證醫學系統評價方法，收集半夏瀉心湯在失眠癥治療中的臨床研究文獻，運用Meta分析方法評價半夏瀉心湯在失眠癥治療中的有效性和安全性，以期為中醫藥治療失眠提供有利的臨床依據。

1 資料與方法

1.1 納入標準

1.1.1 研究對象 符合中醫及西醫失眠癥診斷的病人。年齡、性別、病情持續時間及病例來源不限。

1.1.2 干預措施 試驗組使用半夏瀉心湯或以半夏瀉心湯為主方聯合抗失眠藥治療，對照組使用西藥或其他中成藥常規治療。

1.1.3 結局指標 包括臨床總有效率、中醫證候療效評分、匹茲堡睡眠質量指數量表(Pittsburgh Sleep Quality Index，PSQI)評分、不良反應。

1.1.4 研究類型 隨機對照試驗(randomized controlled trial，RCT)，公開發表的研究，且各組間均衡性好。

1.2 排除標準 ①非RCT；②診斷標準不明確或不規范；③無對照組；④數據不全；⑤綜述、重復發表、專家述評、會議論文、動物實驗等研究。

1.3 文獻檢索 通過計算機檢索中國期刊全文數據庫(CNKI)、中文科技期刊全文數據庫(VIP)、萬方知識服務平臺、PubMed、The Cochrane Library數據庫，檢索時間為建庫至2020年3月30日。中文檢索詞包括“失眠癥”“失眠”“睡眠障礙”“不寐”“少寐”“目不冥”“升降出入”及“半夏瀉心湯”“半夏瀉心方”等，英文檢索詞為“lose sleep”“wakefulness”“ahypnosis”“Banxia-xiexin-tang”“Banxia-xiexin-fang”。采取主題詞與自由詞相結合的方式檢索。

1.4 資料提取及質量評估

1.4.1 資料提取 由兩名研究者獨立進行文獻篩選工作，對納入的文獻進行評估，按照預先設定的表格進行文獻數據提取。數據提取包括作者姓名及文獻發表年份、隨機方法、病例數、干預措施、結局指標、不良反應。數據提取完成后進行交叉核對，如意見不一致則雙方協商解決，若分歧仍存在則咨詢第3位專家進行解決。

1.4.2 文獻質量評價 納入文獻質量采用Cochrane推薦的“偏倚風險評估工具”進行質量評估[8]。

1.5 統計學處理 采用 RevMan 5.3軟件進行數據分析。定量資料采用均方差(mean difference，MD) 或標準化均方差(standard mean difference，SMD)，定性資料采用比值比(odds ratio，OR)或危險比(risk ratio，RR)分析統計，并給出95%置信區間(confidence interval，CI)。采用χ2檢驗進行各研究結果間異質性檢驗，當I2≤50%，所納入研究異質性可接受時，采用固定效應型進行分析；當I2>50%，所納入研究質性較大時，采用隨機效應模型進行分析。若各研究組間異質性過大，則需采用描述性分析。發表偏倚采用漏斗圖進行分析。

2 結 果

2.1 文獻檢索結果 初步檢索相關文獻共得到283篇，閱讀題目和摘要獲得文獻89篇；閱讀全文復篩，排除了非RCT、無對照組、對照組采用中藥治療、重復文獻、綜述、專家述評、會議論文等研究，篩選出符合納入標準的RCT 17篇；進一步精讀全文，再次排除不符合納入標準文獻5篇，本研究最終納入12篇[9-20]文獻，且均為中文文獻。文獻篩選流程見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 納入文獻基本特征 共納入12篇文獻[9-20]，共1 095例，其中試驗組580例，對照組515例。納入文獻基本特征見表1。

2.3 納入文獻質量評價 納入的12項研究[9-20]均采用了隨機方法分組，4篇[10-11，14，20]說明了具體隨機方法分組，其余未做出具體說明；僅有1篇[14]提及盲法，為單盲，其余均未提及。僅3篇[10-11，14]做出分配隱藏描述，其余文獻均未涉及分配隱藏描述；5篇[11，14，17-18，20]報道了失訪、退出，其余均未報道失訪、退出，對研究偏倚以及其他偏倚來源均不清楚。應用風險偏倚評估工具對納入的文獻進行質量評價。詳見圖2。

圖2 納入研究質量評價結果

2.4 Meta分析結果

2.4.1 臨床總有效率 共11項研究[9-18，20]報道了臨床總有效率，總納入1 028例病人，其中試驗組542例，對照組486例，各研究之間無明顯異質性(P=0.60，I2=0%)，采用固定效應模型分析。Meta分析結果表明兩組間比較差異有統計學意義[OR=4.22，95%CI(2.96，6.02)，P<0.000 01]，即試驗組改善失眠總有效率優于對照組。詳見圖3。

圖3 兩組臨床總有效率比較的Meta分析森林圖

2.4.2 中醫證候積分 共3項研究[10-11，14]報道了中醫證候積分，共納入 177 例病人，其中試驗組90例，對照組87例。各項研究之間無明顯異質性(P= 0.72，I2=0%)，采用固定效應模型分析。Meta分析結果表明兩組間比較差異有統計學意義[MD=-3.43，95%CI(-4.64，-2.22 )，P<0.000 01]，試驗組中醫證候積分優于對照組，表明半夏瀉心湯可改善失眠病人中醫證候。詳見圖4。

圖4 兩組中醫證候積分比較的Meta分析森林圖

2.4.3 匹茲堡睡眠質量指數評分 共6項研究[10-11，14，18-20]報道了匹茲堡睡眠質量指數評分，共納入403例病人，試驗組209例，對照組194例。各項研究間存在明顯異質性(P= 0.01，I2=66%)，采用隨機效應模型分析。Meta分析結果表明兩組間比較差異有統計學意義[MD=-2.05，95% CI(-2.95，-1.16 )，P<0.000 01]，提示試驗組改善匹茲堡睡眠質量指數評分優于對照組。詳見圖5。

圖5 兩組匹茲堡睡眠質量指數比較的Meta分析森林圖

2.4.4 安全性評價 共有5項研究[10，14，17-18，20]報道了不良反應發生率，共353例病人，其中試驗組177例，對照組176例。各研究間存在異質性(P=0.11，I2= 48%)，采用固定效應模型分析。Meta分析結果顯示，兩組間比較差異無統計學意義，提示試驗組不良反應發生率低于對照組，差異有統計學意義[OR=0.33，95%CI(0.14，0.78)，P=0.01]。詳見圖6。

圖6 兩組不良反應發生率比較的Meta分析森林圖

2.5 發表偏倚評價 以臨床總有效率為指標，繪制漏斗圖分析潛在的發表偏倚情況，結果顯示散點大致呈對稱分布，形態未見明顯不對稱，提示文獻不存在明顯的發表偏倚。詳見圖7。

圖7 臨床總有效率發表偏倚漏斗圖

3 討 論

失眠癥是臨床常見疾病，其發病率逐年上升，給人們的生活、工作帶來了影響，所以，如何解決睡眠質量問題成為當下的研究熱點。西醫治療失眠多以苯二氮卓類藥物為主，起效快，作用強，但不良反應多，易出現藥物依賴性。中醫學治療失眠癥具有獨特優勢，《類證治裁·不寐》記載：“陽氣自動而之靜，則寐；陰氣自靜而之動，則寤；不寐者，病在陽不交陰也”。中醫學認為人體晝夜陰陽節律的改變對應人體睡眠-覺醒周期的變化，不寐的發生主要在于人體陰陽失和，陽不入陰，治療以調整陰陽，恢復陰陽平衡為首要[21]。人稟陰陽而生，陰陽二氣是人體之氣屬性的概括，氣機升降出入失常，則陰陽二氣運行轉化受阻，陰陽失調，神不安寐。半夏瀉心湯為張仲景治療柴胡劑誤下導致的痞證所創立的方劑，主氣升降出入，復氣機正常運行。全方以半夏半升，黃芩、干姜、人參各三兩，黃連一兩，炙甘草三兩，加大棗十二枚而成，辛開苦降、寒熱平調、消補兼施是其方治療特點。方中半夏交通陰陽，引陰入陽，恢復陰陽平衡，另半夏辛開，引氣機外達，黃芩苦降引氣之入，參、草、棗、姜調和營衛，溫中補氣助氣之源，氣升降出入正常，則陰陽調，神自安寐。加之現代生活節奏加快，人們工作壓力日益增加，飲食不規律，暴飲暴食，嗜食辛辣，導致脾胃受損，失眠人群中有一部分人在睡眠障礙基礎上常伴有胃脘部不適，如嘈雜、反酸、脹氣等胃腸道癥狀[22-23]。張聿青《醫案》云：“胃為中樞，升降陰陽，于此交通”。胃不和則臥不安，脾胃為氣機升降樞紐，脾胃受損則氣機運化失常，繼而津液輸布障礙，日久聚而成痰，阻滯脈絡，進一步影響氣機的運行，最終導致陰不入陽，機體陰陽失和。半夏瀉心湯具有調暢氣機、調和脾胃之功，現代臨床應用于失眠治療，兼顧脾胃病癥，頗有療效[24]。

本研究采用 Meta分析方法對半夏瀉心湯治療失眠癥的有效性和安全性進行了系統性評價。本次Meta分析共篩選了12項研究文獻，對臨床總有效率、中醫證候積分、匹茲堡睡眠質量評分、不良反應發生率等進行了評價。對納入的研究文獻采用Cochrane偏倚風險評估工具進行風險評估。納入的12項研究均采用了隨機分組，其中4項研究[10-11，14，20]說明了具體隨機方法分組，其余未做出具體說明；僅有1項[14]提及盲法，為單盲，其余均未提及；僅3項[10-11，14]研究做出分配隱藏描述，余文獻均未涉及分配隱藏描述；5項[10，14，17-18，20]研究報道了失訪、退出，其余均未見報道失訪、退出。本研究的 Meta分析結果顯示，半夏瀉心湯治療失眠癥，可改善臨床療效，降低中醫證候積分，降低匹茲堡睡眠質量指數評分。以上結果均表明失眠癥病人在服用中藥半夏瀉心湯后可改善睡眠質量，提高生活質量。在不良反應發生率方面，有5項[10，14，17-18，20]研究報道了病人在服藥期間出現不良反應，例如反酸胃灼熱、惡心嘔吐等胃腸道反應等，兩組均出現不良反應，試驗組不良反應發生率低于對照組，差異有統計學意義(P= 0.01)。

本研究納入文獻數量較少，只檢索了已發表文獻，且均為中文文獻，可能存在漏檢，所納入文獻總體質量偏低，存在一定的局限性。本次研究所納入文獻數量較少，可能存在其他偏倚，對藥物遠期效果及療效掌握不確切等因素，均可影響研究的可靠性和準確性，導致偏倚產生。今后尚需大樣本、高質量、設計嚴謹的研究文獻加以驗證，為臨床應用半夏瀉心湯治療失眠提供更有力的證據。