缺血性腦卒中急性期認知障礙危險因素及其與Lp-PLA2、VILIP-1的相關性

劉 杰，任曉艷，張 昊

缺血性腦卒中是突發腦血液循環障礙導致局部或全部腦供血區域功能障礙，具有高致死、高致殘風險[1]。認知障礙是缺血性腦卒中常見的后遺癥，也是腦卒中再發的危險因素，對病人預后不利，已成為影響缺血性腦卒中病人重返家庭、社會的重要原因[2]。有研究顯示，缺血性腦卒中急性期認知障礙是可預防及治療的，因此探討缺血性腦卒中急性期認知障礙的危險因素十分必要[3]。脂蛋白相關性磷脂酶A2(lipoprotein-associated phospholipase A2，Lp-PLA2)是血管特異性炎癥標志物，Chen等[4]研究顯示，Lp-PLA2與糖尿病腎病病人認知功能損害密切相關，合并認知功能受損的糖尿病腎病病人具有較高的血清Lp-PLA2水平。視錐蛋白樣蛋白-1(VILIP-1)主要在腦部神經細胞中表達，屬于神經元鈣傳感蛋白視錐蛋白/恢復蛋白家族成員。Tarawneh等[5]研究顯示，腦脊液VILIP-1水平可預測認知障礙。目前，關于缺血性腦卒中急性期認知障礙危險因素的相關報道較多，但在分析危險因素基礎上探討其與Lp-PLA2、VILIP-1相關性報道較少。本研究分析缺血性腦卒中急性期認知障礙危險因素及其與Lp-PLA2、VILIP-1的相關性，以期為缺血性腦卒中急性期認知障礙的臨床防治提供參考依據，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年1月—2019年8月我院神經內科住院的缺血性腦卒中急性期病人。納入標準：年齡>18歲；符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2014》[6]中缺血性腦卒中的診斷標準；發病至入院時間≤7 d；病歷資料完整能滿足研究需求。排除標準：患有癲癇、代謝障礙性疾病等其他非血管因素造成的神經功能缺損癥狀；有認知障礙、精神類疾病診斷史；存在酗酒、藥物濫用史；合并嚴重肝腎功能異常；短暫性腦缺血發作、后循環缺血；顱內出血。最終納入217例病人，男86例，女131例，年齡47～82(61.24±13.48)歲。根據是否發生認知障礙分為認知功能正常組(120例)和認知功能障礙組(97例)。

1.2 資料收集方法

1.2.1 認知功能障礙 采用北京版蒙特利爾認知評估量表(Montreal Cognitive Assessment Scale，MoCA)評分[7]評定病人認知功能，評價時間為入院時，MoCA評分<26分為認知功能障礙，若研究對象受教育時間≤12年在最終測試結果基礎上加1分以校正受教育程度帶來的偏倚。

1.2.2 臨床指標收集 查閱電子病歷或發放自制調查表收集以下數據。①病人性別、年齡、受教育程度、糖尿病史、高血壓病史、高脂血癥、高同型半胱氨酸血癥、冠心病史、腦血管疾病家族史、飲酒、吸煙、病變部位；②美國國立衛生研究院卒中量表(National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS)評分、尿酸(uric acid，UA)、總膽固醇(total cholesterol，TC)、三酰甘油(triglyceride，TG)、高密度脂蛋白膽固醇(high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C)、血肌酐(serum creatinine，Scr)、血尿素氮(blood urea nitrogen，BUN)、超敏C反應蛋白(hypersensitive C-reactive protein，hs-CRP)；其中實驗室指標血清樣本采集時間均為入院后次日清晨。

1.2.3 Lp-PLA2、VILIP-1檢測 采集病人入院后次日晨起空腹靜脈血，乙二胺四乙酸(EDTA)抗凝，3 000 r/min條件下離心10 min，分離血清并置于-80 ℃冰箱保存待測；應用酶聯免疫吸附法檢測血清Lp-PLA2、VILIP-1水平，試劑盒均購自上海酶聯生物科技有限公司。

2 結 果

2.1 兩組臨床資料比較(見表1)

表1 兩組臨床資料比較

(續表)

2.2 缺血性腦卒中急性期認知障礙的Logistic回歸分析 將單因素分析中差異有統計學意義的變量納入Logistic回歸分析模型，以高血壓史(有=1、無=0)、糖尿病史(有=1、無=0)、高脂血癥(有=1、無=0)、高同型半胱氨酸血癥(有=1、無=0)、MoCA評分(原值)、NIHSS評分(原值)、Scr(原值)、BUN(原值)、hs-CRP(原值)、Lp-PLA2(原值)、VILIP-1(原值)為協變量，以認知功能障礙(有=1、無=0)為因變量進行Logistic回歸分析，結果顯示：高血壓史、高脂血癥、高同型半胱氨酸血癥、hs-CRP、Lp-PLA2、VILIP-1均是缺血性腦卒中急性期認知障礙的獨立影響因素。詳見表2。

表2 缺血性腦卒中急性期認知障礙的Logistic回歸分析

2.3 缺血性腦卒中急性期認知障礙與Lp-PLA2、VILIP-1的相關性分析 Lp-PLA2預測急性期認知障礙的AUC為0.721，約登指數為0.381，以235.72 ng/mL為臨界值，預測急性期認知障礙的靈敏度、特異度分別為42.27%、95.83%；VILIP-1預測急性期認知障礙的AUC為0.733，約登指數為0.399，以480.67 pg/mL為臨界值，預測急性期認知障礙的靈敏度、特異度分別為69.07%、70.83%。VILIP-1的AUC值略高于Lp-PLA2，差異無統計學意義(Z=0.239，P=0.811)。詳見圖1。

圖1 Lp-PLA2、VILIP-1預測缺血性腦卒中急性期認知障礙發生的ROC曲線圖

3 討 論

缺血性腦卒中急性期病人認知功能障礙是影響日常生活能力、心理及社會關系的重要原因之一，了解缺血性腦卒中急性期病人認知功能障礙十分必要。本研究Logistic回歸分析結果顯示：高血壓史、高脂血癥、高同型半胱氨酸血癥、hs-CRP是缺血性腦卒中急性期認知障礙的獨立影響因素，與馮清春等[8]研究一致。分析原因高血壓、高脂血癥均在缺血性腦卒中病人動脈粥樣硬化病變中發揮著重要作用，而動脈粥樣硬化病變加劇慢性腦供血不足，加重腦組織缺血缺氧，從而增加認知功能障礙風險。高脂血癥促進腦組織神經元纖維纏結、淀粉樣蛋白形成，提高認知障礙風險[9-10]。高同型半胱氨酸血癥通過損傷內皮功能影響微循環，導致大腦灌流不足影響大腦功能，增加認知障礙風險；同型半胱氨酸具有神經毒性，高同型半胱氨酸通過誘導DNA損傷及凋亡，影響受損海馬神經元修復，最終導致認知功能損害[11]。hs-CRP是致炎因子刺激產生的急性時相蛋白，是反映缺血性腦卒中病人腦組織急性炎癥反應的重要指標。既往研究證實，hs-CRP水平升高是急性輕型腦梗死及短暫性腦缺血病人認知障礙的獨立危險因素之一[2]。分析hs-CRP影響缺血性腦卒中病人認知功能的機制：hs-CRP可直接破壞神經元細胞導致額葉-皮質下環路損傷，引起認知功能下降甚至癡呆；hs-CRP通過介導巨噬細胞吞噬LDL-C，增加泡沫細胞形成而引起血管壁內細胞受損，破壞血管平滑肌細胞增長平衡，促進腦血管動脈粥樣硬化進程，加重腦血管病變程度并增加認知功能障礙風險[12-13]。

本研究結果顯示，Lp-PLA2是缺血性腦卒中急性期認知障礙的獨立影響因素。其中Lp-PLA2由血管內膜淋巴細胞、巨噬細胞分泌，與hs-CRP均是炎癥標志物，對缺血性腦卒中病人認知功能的影響有相似之處。相關研究顯示，炎癥反應加速血栓形成及腦血管損傷[14-15]。Lp-PLA2通過與低密度脂蛋白結合后生成游離脂肪酸、血溶性卵磷脂，促進動脈粥樣硬化斑塊形成，加重腦血管損傷。Lp-PLA2作為血管斑塊水解酶，引起脆弱的粥樣硬化斑塊破裂、脫落，增加腦血管事件發生風險，隨著高腦血管事件發生風險，認知功能損害、癡呆風險隨之升高[16-17]。進一步繪制ROC曲線證實，Lp-PLA2預測急性期認知障礙的AUC為0.721，以235.72 ng/mL為臨界值，預測急性期認知障礙的靈敏度、特異度分別為42.27%、95.83%。張錢林等[18]研究顯示，Lp-PLA2預測急性期認知障礙的AUC為0.655，臨界值為120.80 ng/mL，靈敏度、特異度分別為57.41%、70.59%。本研究將VILIP-1作為腦部損傷及阿爾茨海默病(AD)等神經退行性病變的潛在生物標志物，受神經毒性損傷后釋放入血，是評估AD病情及認知損害的敏感生物標志物。本研究結果顯示，VILIP-1是缺血性腦卒中急性期認知障礙的獨立影響因素，且VILIP-1預測急性期認知障礙的AUC為0.733，略高于Lp-PLA2，以480.67 pg/mL為臨界值，其預測急性期認知障礙的靈敏度、特異度分別為69.07%、70.83%。郭文娟等[19]研究顯示，腦梗死病人急性期血清VILIP-1預測認知障礙的臨界值為469.69 pg/mL，其對應的靈敏度、特異度分別為95.7%、85.8%。缺血性腦卒中急性期血清Lp-PLA2、VILIP-1可預測病人認知障礙，但現階段相關臨床報道較少，加之本研究樣本量有限，因此，血清Lp-PLA2、VILIP-1與缺血性腦卒中急性期認知功能的關系仍需進一步研究。

綜上所述，缺血性腦卒中急性期認知障礙的影響因素較多，對合并高危因素病人應予以高度重視，積極控制危險因素，降低認知障礙風險，Lp-PLA2、VILIP-1水平不僅是缺血性腦卒中急性期認知障礙的危險因素，同時可預測缺血性腦卒中急性期認知障礙發生。