調(diào)強放療聯(lián)合肝動脈化療栓塞術(shù)治療肝癌合并門靜脈癌栓的療效影響因素分析

李光驍 肖 鵬 甄育蘭 陳永發(fā)

（東莞市松山湖中心醫(yī)院，廣東 東莞 523320）

晚期肝癌合并門脈癌栓的發(fā)生率高達40%～60%，且預(yù)后不良，我國通常用程氏分型進行分期，肝動脈化療栓塞術(shù)為主的多種治療方法被用于治療HCC合并PVTT，但治療效果有限，IMRT提高了靶區(qū)的精確性，近年來也逐漸用于治療PVTT。但影響IMRT聯(lián)合TACE治療療效的因素尚未明確，本研究擬通過分析聯(lián)合治療患者的資料，探討影響患者近、遠期療效的因素，指導(dǎo)臨床更合理篩選聯(lián)合治療的患者。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧東莞市松山湖中心醫(yī)院2015年1月至 2020年6月接受IMRT聯(lián)合TACE治療HCC合并PVTT的不可手術(shù)的肝癌患者。年齡（55.20±11.25）歲，男19例，女6例，按程氏門靜脈癌栓分型Ⅰ～Ⅱ型15例，Ⅲ～Ⅳ型10例，腫瘤最大 徑＞5 cm的11例，≤5 cm的14例。在治療前查肝腎功能、凝血指標等均符合治療指征，無IMRT及TACE絕對禁忌證。

1.2 治療方法 在首次執(zhí)行TACE后3周進行調(diào)強放療，靶區(qū)限制在癌栓部位，不對肝內(nèi)病灶進行照射，完成放射治療后 4～8周，經(jīng)過復(fù)查除外絕對禁忌證后，復(fù)查影像學(xué)，如患者仍有殘存腫瘤，則重復(fù)TACE治療。

1.2.1 IMRT患者定位體位為仰臥位，雙手上舉抱肘置于前額，熱塑膜固定，在16排CT引導(dǎo)機下定位。腫瘤靶區(qū)（GTV）為門靜脈癌栓（不包括肝內(nèi)腫瘤組織），臨床靶區(qū)（CTV）取GTV外放0.5～1 cm，計劃靶區(qū)（PTV）取CTV外放1 cm，但避免危及器官。PTV總劑量為50 Gy/25 F，每日1次。

1.2.2 TACE 患者仰臥位，Seldinger法穿刺股動脈并置入導(dǎo)管鞘，通過導(dǎo)絲引導(dǎo)，超選擇進入腫瘤血管并注入適量栓塞化療藥物，常規(guī)劑量為適量碘化油（根據(jù)腫瘤大小及血供豐富程度）混合奧沙利鉑（100 mg）及吡柔比星（30 mg）。

1.3 觀察指標 近期療效采用mRecist評估標準[1]。并發(fā)癥觀察指標采用CTCAE 5.0標準評估治療過程中產(chǎn)生的并發(fā)癥，程度取最嚴重進行記錄。遠期生存通過隨訪記錄，隨訪時間4～50個月。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 23.0對上述收集的數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學(xué)處理分析，近期療效采用χ2檢驗，生存影響因素采用Log-Rank進行單因素分析，Cox回歸進行多因素分析，P＜0.05代表具有統(tǒng)計學(xué)差異。

2 結(jié)果

25例患者中分別出現(xiàn)了發(fā)熱、嘔吐、胃腸道反應(yīng)、腹痛、膽紅素異常、腹水形成、上消化道出血、白細胞減少、ALT或AST升高、下肢水腫的并發(fā)癥。沒有患者在近期療效中取得CR，PR 17例、SD 5例、PD 3例，將一般情況和不良反應(yīng)放入χ2檢驗得出，癌栓分期（程氏分型）、膽紅素異常對近期療效差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 近期療效影響因素分析（并發(fā)癥使用CTCAE 5.0分級）

25例患者的中位生存期12個月，單因素分析提示，癌栓分型（χ2=4.519，P=0.034）、膽紅素異常（χ2=11.599，P=0.003）、ALT或AST升高（χ2=8.144，P=0.017）對生存差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。而經(jīng)過Cox回歸模型后，認為膽紅素升高和ALT/AST升高是影響患者生存的獨立預(yù)后因素，見表2。

表2 Cox回歸模型中影響患者生存時間的因素

3 討論

眾所周知，我國是乙型肝炎和肝癌大國，由于癥狀不典型，公眾對自身健康的重視程度仍未達到較高水平，大多數(shù)肝癌發(fā)病即達中晚期，失去外科手術(shù)機會。雖然以TACE、射頻消融、粒子植入等介入方法在肝癌局部控制上有所改善，但對合并門靜脈癌栓的晚期患者仍療效較差，但較多學(xué)者仍認為HCC合并PVTT并不是TACE的絕對禁忌證。劉開才等[2]回顧了685例HCC合并PVTT患者，認為程氏分型Ⅲ～Ⅳ期 PVTT患者行TACE術(shù)并未獲益。近年來隨著分子醫(yī)學(xué)的不斷進步，以索拉非尼為首的抗血管生成藥物及PD-L1類的免疫治療在全身治療上對晚期肝癌起到一定作用。但合并門靜脈癌栓患者總體療效仍較差，這主要是由于門靜脈癌栓阻礙了門靜脈回流，影響肝內(nèi)正常代謝，并誘發(fā)一系列門脈高壓綜合征所致。

大多數(shù)學(xué)者認為TACE聯(lián)合放療對于肝癌患者是相對安全的。Ya等[3]收錄了25個試驗2 577例患者的Meta分析認為，TACE+RT療效優(yōu)于單純TACE，且安全性相當(dāng)。而Toshiya等[4]也對合并PVTT的HCC患者做出研究，認為TACE合并放療的患者在遠期生存率上較單純TACE更有優(yōu)勢。

文獻認為TACE對于晚期肝癌預(yù)后影響因素有很多。廖玉波等[5]回顧了326例HCC接受TACE的患者，多因素分析指出腫瘤最大直徑、腫瘤數(shù)量、巴塞羅那臨床分期、是否合并動靜脈瘺和AFP、GGT指標是預(yù)后的獨立影響因素。張春寧等[6]認為獨立影響因素是是否發(fā)生動靜脈瘺、門靜脈癌栓、是否存在遠處轉(zhuǎn)移、腫瘤最大直徑。在TACE治療HCC合并PVTT方面，文獻報道主要獨立預(yù)后影響因素是腫瘤大小、數(shù)目、是否合并遠處轉(zhuǎn)移、門靜脈癌栓分型、凝血酶原時間、治療次數(shù)和療效等[7-9]。但對于聯(lián)合治療患者預(yù)后的影響因素，國內(nèi)外學(xué)者所得出的數(shù)據(jù)不多。放療方面，寧雪堅等[10]回顧了33例行三維適形放療的HCC合并PVTT患者，認為腫瘤數(shù)目、肝功能分級是影響患者生存的主要因素。

本研究得出，癌栓分型越早、膽紅素正常的患者近期療效越好。而經(jīng)過治療后轉(zhuǎn)氨酶、膽紅素正常的患者遠期療效越好。研究認為，治療后肝功能正常的患者近遠期療效更好的原因如下：①治療前患者肝功能儲備更好，可以耐受聯(lián)合治療帶來的肝功能損害。②治療后出現(xiàn)肝功能異常，導(dǎo)致影響接下來的治療療程，使得治療間期延長甚至停止治療，從而影響預(yù)后。另外癌栓分型在近期療效中存在統(tǒng)計學(xué)差異，而在生存期上多因素分析中不具備此差異的主要原因如下：①IMRT精確作用于癌栓后，在放療反應(yīng)期內(nèi)，癌栓逐漸縮小，門靜脈高壓改善，使得患者因門靜脈高壓所致的并發(fā)癥減少，且肝功能相對好轉(zhuǎn)，更能接受余下的TACE或其他全身治療，從而延長患者生存期，其中分型靠后的癌栓患者更能體現(xiàn)這一治療價值。②本研究樣本量較少，并不能充分體現(xiàn)癌栓分型對生存期的影響。但上述引用的大部分文獻中，門脈癌栓是TACE療效的影響因素，但不是放療療效的影響因素，這也和本研究對結(jié)論的推測吻合，但需要進行有效的對照研究，才能得知IMRT聯(lián)合TACE對PVTT患者的生存獲益是否比單純TACE更高。

綜上所述，對于IMRT合并TACE治療HCC合并PVTT的患者，癌栓分型越早的患者近期療效越好，治療后具有更好的肝功能的患者生存期更長，但本研究使用回顧性數(shù)據(jù)，樣本量少，期待更大樣本的前瞻性研究明確更多影響因素，對患者預(yù)后起到更好的判斷作用。