腸外營(yíng)養(yǎng)混合液水相相容性影響因素研究進(jìn)展

柳 波，徐 帆

1 大理大學(xué) 藥學(xué)院，云南大理 671000；2 解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第九二〇醫(yī)院，云南昆明650032

全營(yíng)養(yǎng)混合液（total nutrient admixture，TNA）是將機(jī)體所需的碳水化合物、氨基酸、脂肪乳、電解質(zhì)、維生素、微量元素、水等7 大營(yíng)養(yǎng)要素按比例混合在一個(gè)輸液袋中供靜脈輸注用的輸液。靜脈營(yíng)養(yǎng)也稱腸外營(yíng)養(yǎng)[1]（parenteral nutrition，PN）是以外周或中心靜脈插管輸入的方式直接將全營(yíng)養(yǎng)混合液輸入機(jī)體，使患者在不進(jìn)食的狀況下仍然維持良好的營(yíng)養(yǎng)狀況，使得體重增加，創(chuàng)傷愈合，并可以繼續(xù)生長(zhǎng)發(fā)育的一種重要的臨床治療方法。全營(yíng)養(yǎng)混合液被認(rèn)為是一類高風(fēng)險(xiǎn)藥物，因?yàn)門(mén)NA 配方中包含了多種不同組成和配比的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，同時(shí)各物質(zhì)之間會(huì)相互影響而存在穩(wěn)定性問(wèn)題，如：TNA中加入過(guò)量的電解質(zhì)，可致TNA 中脂肪乳不穩(wěn)定而出現(xiàn)游離分層[2]；水相中鈣離子同磷酸根離子間可能發(fā)生沉淀反應(yīng)；較低的pH 值可導(dǎo)致脂肪乳劑“破乳”等[2]。在TNA 水相中的離子之間可能發(fā)生沉淀反應(yīng)，產(chǎn)生的不溶性晶體小微粒易被脂肪乳掩蓋，輸注進(jìn)入人體后引起血管阻塞、間質(zhì)性肺炎、呼吸窘迫綜合征等一系列并發(fā)癥，嚴(yán)重者會(huì)對(duì)患者的生命構(gòu)成威脅。國(guó)內(nèi)外由于TNA 中產(chǎn)生的水相沉淀，導(dǎo)致患者進(jìn)行PN治療后出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件、甚至死亡的案例比比皆是[3]。因此，TNA 中發(fā)生沉淀反應(yīng)是PN 治療中風(fēng)險(xiǎn)度最高的因素。為確保腸外營(yíng)養(yǎng)混合液的穩(wěn)定性和臨床治療安全性，本文擬圍繞TNA 中出現(xiàn)沉淀相關(guān)物質(zhì)及影響因素進(jìn)行探討，以期為臨床PN 安全治療提供理論依據(jù)與支持。

1 TNA 水相沉淀的發(fā)生機(jī)制

沉淀（precipitation）是液相中產(chǎn)生可分離固相的過(guò)程，亦指從過(guò)飽和溶液中析出了難溶性物質(zhì)。TNA 中沉淀反應(yīng)的發(fā)生主要是TNA 中多種電解質(zhì)混合時(shí)，陰陽(yáng)離子相互結(jié)合，從而導(dǎo)致不溶性結(jié)晶沉淀的產(chǎn)生，其中最常見(jiàn)的是磷酸根系列陰離子與鈣離子結(jié)合形成沉淀。TNA 中含鈣制劑解離產(chǎn)生Ca2+，含磷制劑解離產(chǎn)生磷酸根系列離子，可能包含一元（H2PO4-）、二元（HPO42-）和三元（PO43-）形式中的一種或兩種。其所占比例與溶液pH 值密切相關(guān)（見(jiàn)圖1）。盡管在TNA 中鈣離子和磷酸根相關(guān)系列離子結(jié)合后可能產(chǎn)生沉淀，Ca3（PO4）2的溶解度最低，但臨床TNA 溶液的pH 范圍遠(yuǎn)遠(yuǎn)達(dá)不到磷酸鈣大量存在的pH≥10 范圍，其不良反應(yīng)或致死的概率較小[4]。其實(shí)TNA 中CaHPO4風(fēng)險(xiǎn)度最高，因?yàn)镃aHPO4的解離度小，一旦形成就難以溶解。Ca [H2PO4]2的溶解度是CaHPO4的60 倍，當(dāng)pH 值為7.4 時(shí)，60%的磷酸鹽以HPO42-形式存在；當(dāng)pH 降低2 個(gè)單位至5.5 左右時(shí)，95%以上的磷酸鹽以H2PO4-形式存在，它的溶解性則要強(qiáng)得多[5]。因此，TNA中鈣、磷制劑相容性的最關(guān)鍵因素是TNA 的pH 值，它直接決定了磷酸根離子的存在形式。此外，在TNA 中額外補(bǔ)充維生素C 注射液時(shí)，由于維生素C 的化學(xué)性質(zhì)不穩(wěn)定，在營(yíng)養(yǎng)液中易發(fā)生降解生成草酸。草酸根離子與鈣離子同樣存在形成沉淀的風(fēng)險(xiǎn)[6]；TNA 中碳酸氫鹽制劑的使用也應(yīng)警惕[7]，鈣鹽和碳酸氫鈉反應(yīng)生成碳酸鈣沉淀。表1 列出了TNA 中可能形成沉淀的物質(zhì)及其溶解度。

表1 TNA 中可能形成的沉淀物質(zhì)的化學(xué)溶解度

圖1 磷酸溶液三重平衡中離子濃度的pH 變化[8]

2 TNA 水相相容性研究評(píng)價(jià)方法

目前，TNA 水相相容性研究的檢測(cè)方法主要有：顯微計(jì)數(shù)法、光阻法和光散射法。目測(cè)法因通過(guò)肉眼觀察不能發(fā)現(xiàn)微小沉淀，容易漏判可能存在的配伍安全問(wèn)題，現(xiàn)已不常用。

①顯微計(jì)數(shù)法，包括兩種方法。一種是抽樣顯微鏡觀察法：取少量待測(cè)溶液于玻片上用光學(xué)顯微鏡放大觀察沉淀顆粒；該法的優(yōu)點(diǎn)是直觀，缺點(diǎn)是只選取少量（1、2 滴）溶液進(jìn)行觀察，可能存在局部觀察誤差。另一種是基于濾紙上不溶性顆粒的顯微鏡計(jì)數(shù)法：是用孔徑為0.45 μm 微孔濾膜將一定量的待測(cè)溶液過(guò)濾后，再利用顯微鏡觀測(cè)、計(jì)數(shù)被截流在微孔濾膜上不溶性微粒[11]。該法可對(duì)溶液中存在的不溶性微粒進(jìn)行全量檢測(cè)，靈敏度可檢測(cè)到直徑大于10 μm 微粒數(shù)。缺點(diǎn)是操作煩瑣，精密度不高，以肉眼觀察計(jì)數(shù)誤差大。

②光阻法，又稱光遮法或光障礙法，其原理為采用半導(dǎo)體激光器作光源，組合透鏡將激光光源垂直射到樣品池，樣品被負(fù)壓泵吸入樣品池，當(dāng)光束被樣品池中微粒阻擋時(shí)，會(huì)產(chǎn)生遮光效應(yīng)，光中傳感器輸出1 個(gè)電流脈沖，這個(gè)電流脈沖的幅度與微粒面積成正比[12]。光阻法是近年來(lái)國(guó)內(nèi)外進(jìn)行注射液不溶性微粒檢測(cè)的常用方法，被美、英、日、歐州等藥典收載。光阻法具有操作簡(jiǎn)單、快速、靈敏，自動(dòng)化及智能化程度高，取樣體積準(zhǔn)確等優(yōu)點(diǎn)；但不同微粒檢測(cè)儀的性能和檢測(cè)靈敏度及精確度不同。此外，光遮-單粒子光學(xué)傳感技術(shù)也是基于光阻法原理為基礎(chǔ)，結(jié)合確保粒徑在量程范圍內(nèi)的粒子逐個(gè)通過(guò)檢測(cè)器，對(duì)大粒徑顆粒逐個(gè)進(jìn)行檢測(cè)并統(tǒng)計(jì)的技術(shù)方法。該方法是目前《美國(guó)藥典》推薦的測(cè)定乳粒平均粒徑的方法，用于對(duì)脂肪乳中乳滴粒徑大小進(jìn)行測(cè)量；但目前未見(jiàn)該法在注射劑不溶性微粒檢測(cè)中的應(yīng)用。

③光散射法，其原理是當(dāng)光束入射到顆粒上時(shí)，光束將會(huì)向四周散射，由探測(cè)器接受散射光信號(hào)并轉(zhuǎn)換為電信號(hào)，再經(jīng)放大并由計(jì)算機(jī)處理，即可從中獲得顆粒大小及分布的信息。光散射法具有粒徑測(cè)量范圍寬（10-3～103μm）、測(cè)量靈敏度高（可檢測(cè)納米級(jí)微粒）、重復(fù)性好、自動(dòng)化程度高等突出優(yōu)點(diǎn)[13]；但是會(huì)受到顆粒的形狀及不同顆粒折光系數(shù)影響,測(cè)量范圍內(nèi)不呈線性,存在尺寸誤差。

3 TNA 水相相容性實(shí)驗(yàn)室研究

3.1 無(wú)機(jī)鈣與無(wú)機(jī)磷的相容性研究

Bouchoud L 等[14]采用光阻法研究了在Vaminolact 氨基酸（終濃度0.4%）和葡萄糖（終濃度3%）條件下1～12 mmol·L-1濃度、梯度范圍內(nèi)氯化鈣和磷酸一氫鈉發(fā)生沉淀的可能性。結(jié)果顯示，當(dāng)氯化鈣的濃度分別為12、9、1.5 mmol·L-1時(shí)，對(duì)應(yīng)磷酸一氫鈉的最高安全濃度為1.5、2.5、4.6 mmol·L-1。Scott HR 等[15]采用顯微計(jì)數(shù)法研究了在氨基酸FreAmirie Ⅱ（終濃度4.25%）、葡萄糖（終濃度25%）和溫度（30 ℃）條件下系列濃度的氯化鈣和磷酸鈉的相容濃度，構(gòu)建了兩者在該研究條件下的相容性曲線，其中鈣濃度分別為13.5、7.3、8、7、6.75、5.25、4.5、4.25、3、2.75、2.63、2.5 mmol·L-1時(shí)，磷濃度分別為6、6.2、7、7.5、8、9、11、12、13、15、17、23 mmol·L-1。

Prinzivalli M 等[16]采用光阻法研究了在氨基酸FreamineⅢ（終濃度2%，4%）和溫度（25 ℃，37 ℃）條件下氯化鈣和磷酸一氫鈉相容的最大濃度限度，兩者的相容性見(jiàn)表2。

表2 Prinzivalli 研究中氯化鈣和磷酸一氫鈉的相容性數(shù)據(jù)

結(jié)果顯示，溫度的升高不利于無(wú)機(jī)鈣、磷制劑的相容，氨基酸濃度的增加有利于無(wú)機(jī)鈣、磷制劑的相容。

Migaki EA 等[17]采用目測(cè)法研究了系列濃度的氯化鈣與磷酸鈉配伍添加到基于不同濃度（1%～4%）氨基酸Trophamine 的TNA 中的最大相容濃度。Huston RK[18]等利用目測(cè)法及光阻法研究了系列濃度的氯化鈣和葡萄糖酸鈣分別與磷酸鈉配伍、加入到基于終濃度為2.5%的Trophamine或Premasol 氨基酸的TNA 中的最大相容濃度限度。當(dāng)氯化鈣濃度為12.5 mmol·L-1時(shí)，對(duì)應(yīng)磷酸鈉的最高安全濃度為10 mmol·L-1，并證實(shí)氯化鈣和葡萄糖酸鈣與磷酸鈉配伍相容性無(wú)顯著差異。隨后，他利用同樣的方法[19]研究了添加半胱氨酸時(shí)系列濃度的氯化鈣與磷酸鉀配伍添加基于終濃度2.5%的Premasol 氨基酸的TNA 中的最大安全濃度限度。結(jié)果顯示，在添加了濃度為50 和100 mg·dL-1半胱氨酸的TNA 中，當(dāng)氯化鈣的濃度為15 mmol·L-1時(shí)，對(duì)應(yīng)磷酸鉀的最高安全濃度為12.5 mmol·L-1。說(shuō)明半胱氨酸的加入有利于提高氯化鈣與磷酸鉀的相容性。Huston RK 等[20]利用激光動(dòng)態(tài)光散射法,研究了系列濃度的氯化鈣與磷酸鉀配伍添加基于Trophamine 或Premasol 氨基酸TNA 中的最大濃度限度，結(jié)果顯示，在氨基酸Trophamine 或Premasol 濃度為2.5%～3%的TNA 中，當(dāng)氯化鈣濃度為10 mmol·L-1時(shí)，對(duì)應(yīng)的磷酸鉀的最高濃度為7.5 mmol·L-1。

3.2 無(wú)機(jī)鈣與有機(jī)磷的相容性研究

3.2.1 氯化鈣與甘油磷酸鈉的相容性Anderson C 等[11]采用顯微計(jì)數(shù)法研究了氯化鈣與甘油磷酸鈉配伍添加到基于不同濃度（1.5%，4%）TrophAmine 氨基酸的TNA 中的最大安全濃度限度，結(jié)果表明，當(dāng)氯化鈣濃度為25 mmol·L-1時(shí)，對(duì)應(yīng)甘油磷酸鈉的最高安全濃度為50 mmol·L-1。

3.2.2 氯化鈣與D 葡萄糖-1-磷酸鈉的相容性Bouchoud L 等[14]采用光阻法研究了在Vaminolact 氨基酸（終濃度0.4%）和葡萄糖（終濃度3%）條件下10～50 mmol·L-1濃度梯度范圍內(nèi)，氯化鈣與D-葡萄糖-1-磷酸鈉配伍發(fā)生沉淀的可能性，結(jié)果顯示，當(dāng)氯化鈣濃度為50 mmol·L-1時(shí)，對(duì)應(yīng)D-葡萄糖-1-磷酸鈉的最高安全濃度為50 mmol·L-1。

3.2.3 氯化鈣與1,6-二磷酸果糖的相容性Prinzivalli M[16]等采用光阻法研究了在氨基酸Freamine Ⅲ（終濃度2%，4%）和溫度（25 ℃，37 ℃）條件下氯化鈣和1，6-二磷酸果糖的最大相容濃度限度，兩者的相容性結(jié)果見(jiàn)表3。

表3 Prinzivalli 研究中氯化鈣和1，6-二磷酸果糖的相容性數(shù)據(jù)

3.3 有機(jī)鈣與無(wú)機(jī)磷的相容性研究

3.3.1 葡萄糖酸鈣與磷酸鈉的相容性Bouchoud L 等[14]采用光阻法研究了在Vaminolact 氨基酸（終濃度0.4%）和葡萄糖（終濃度3%）條件下，1～12 mmol·L-1濃度梯度范圍內(nèi)葡萄糖酸鈣和磷酸一氫鈉發(fā)生沉淀的可能性，結(jié)果顯示，當(dāng)葡萄糖酸鈣的濃度為12、4.6 mmol·L-1時(shí)，磷酸一氫鈉的最高安全濃度分別為3.4、3.9 mmol·L-1。Maruyama H 等[21]采用目測(cè)法研究了系列濃度的葡萄糖酸鈣與磷酸鈉配伍添加到基于不同濃度（0%，1%，2%，3%）Rehabix-K2 和Pleamin-P 氨基酸的TNA 中的最大安全濃度限度，結(jié)果顯示，在氨基酸Rehabix-K2 和Pleamin-P 濃度為0%和1%條件下，當(dāng)葡萄糖酸鈣的濃度為20 mmol·L-1時(shí)，對(duì)應(yīng)磷酸鈉的最高安全濃度為20 mmol·L-1。Scott HR 等[15]采用顯微計(jì)數(shù)法，在氨基酸FreAmirie Ⅱ（終濃度4.25%）、葡萄糖（終濃度25%）和溫度（30 ℃）條件下，研究了葡萄糖酸鈣和磷酸鈉的最大相容濃度限度，構(gòu)建了兩者在該研究條件下的相容性曲線，通過(guò)在相容性曲線上選取數(shù)據(jù)點(diǎn)，得到多組葡萄糖酸鈣和磷酸鈉的相容性數(shù)據(jù)。其中鈣濃度分別為14.5、12、9.5、8.5、7.25、7、6.75、5.5、4.5、4、3.5 mmol·L-1，磷濃度分別為6、7、8、8.5、9、10、11、13、16、21、23 mmol·L-1。

3.3.2 葡萄糖酸鈣與磷酸鉀的相容性Wong JC 等[22]采用顯微計(jì)數(shù)法研究了葡萄糖酸鈣分別和磷酸二氫鉀與磷酸氫二鉀配伍使用時(shí)，在5 種不同氨基酸產(chǎn)品（Primene，Vamin N，TrophAmine，Aminosyn-PF，Travasol）中的相容性，并測(cè)定在這5 種氨基酸產(chǎn)品中觀察到的鈣磷溶解度差異是否可以用氨基酸的緩沖能力來(lái)解釋,研究結(jié)果表明，在氨基酸Primene 和Vamin N 中，當(dāng)葡萄糖酸鈣濃度為45 mmol·L-1時(shí)，對(duì)應(yīng)磷酸二氫鉀的最高安全濃度為45 mmol·L-1；而在氨基酸TrophAmine 中加入40 mg 鹽酸半胱氨酸條件下，當(dāng)葡萄糖酸鈣濃度為25 mmol·L-1時(shí)，對(duì)應(yīng)磷酸氫二鉀的最高安全濃度為25 mmol·L-1；在氨基酸TrophAmine 中不添加鹽酸半胱氨酸條件下，當(dāng)葡萄糖酸鈣濃度為10 mmol·L-1時(shí)，對(duì)應(yīng)磷酸氫二鉀的最高安全濃度為10 mmol·L-1，說(shuō)明鹽酸半胱氨酸的加入提高了葡萄糖酸鈣和磷酸氫二鉀在氨基酸TrophAmine 中的相容性；在氨基酸Aminosyn-PF 中不添加鹽酸半胱氨酸條件下，當(dāng)葡萄糖酸鈣濃度為15 mmol·L-1時(shí)，對(duì)應(yīng)磷酸氫二鉀的最高安全濃度為10 mmol·L-1。Joy J 等[4]采用光阻法研究了2.5、5 mmol·L-1的葡萄糖酸鈣分別與濃度為15、30 mmol·L-1的磷酸鉀配伍添加到基于不同濃度（1%，2%，3%）Aminoplasmal 氨基酸和5%葡萄糖的TNA 中的最大濃度限度，結(jié)果表明，在氨基酸濃度小于3%，葡萄糖濃度為5%的腸外營(yíng)養(yǎng)混合液中，當(dāng)葡萄糖酸鈣的濃度為2.5 mmol·L-1時(shí)，對(duì)應(yīng)磷酸鉀的最高安全濃度為15 mmol·L-1。

3.4 有機(jī)鈣與有機(jī)磷的相容性研究

3.4.1 葡萄糖酸鈣與葡萄糖-1-磷酸鈉的相容性Bouchoud L 等[14]采用光阻法研究了在Vaminolact 氨基酸（終濃度0.4%）和葡萄糖（終濃度3%）條件下，10～50 mmol·L-1濃度梯度范圍內(nèi)葡萄糖酸鈣與葡萄糖-1-磷酸鈉配伍發(fā)生沉淀的可能性，結(jié)果顯示，在該實(shí)驗(yàn)研究的濃度范圍內(nèi)，當(dāng)葡萄糖酸鈣的濃度為50 mmol·L-1時(shí)，對(duì)應(yīng)萄萄糖-1-磷酸鈉的最高安全濃度為50 mmol·L-1。Sonia CD 等[23]采用顯微鏡計(jì)數(shù)法研究了不同配方的TNA 中配伍使用葡萄糖酸鈣和葡萄糖-1-磷酸鈉的沉淀風(fēng)險(xiǎn)，結(jié)果顯示，當(dāng)葡萄糖酸鈣的濃度為30mmol·L-1時(shí)，對(duì)應(yīng)葡萄糖-1-磷酸鈉的最高安全濃度為40mmol·L-1。

3.4.2 葡萄糖酸鈣與甘油磷酸鈉的相容性MacKay M 等[24]利用顯微計(jì)數(shù)法研究了系列濃度的葡萄糖酸鈣與甘油磷酸鈉配伍添加到基于不同濃度（1.5%、4%）TrophAmine 氨基酸的TNA 中的最大濃度限度，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，當(dāng)葡萄糖酸鈣的濃度為25 mmol·L-1時(shí)，對(duì)應(yīng)甘油磷酸鈉的最高安全濃度為50mmol·L-1。Lee SR 等[25]研究了在氨基酸（終濃度2%）和葡萄糖（終濃度7.1%）的條件下，系列濃度的葡萄糖酸鈣與甘油磷酸鈉配伍的相容性，結(jié)果顯示，在該實(shí)驗(yàn)研究的濃度范圍內(nèi)，當(dāng)葡萄糖酸鈣的濃度為30mmol·L-1時(shí)，對(duì)應(yīng)甘油磷酸鈉的最高安全濃度為23mmol·L-1。Thowladda N 等[26]采用光阻法研究了在氨基酸（終濃度2%）和葡萄糖（終濃度10%）條件下，系列濃度的葡萄糖酸鈣與甘油磷酸鈉配伍相容的最大濃度限度，結(jié)果表明，當(dāng)葡萄糖酸鈣的濃度為30 mmol·L-1，對(duì)應(yīng)甘油磷酸鈉的最高安全濃度為50 mmol·L-1。Wang H 等[27]采用光阻法，在氨基酸（終濃度1%或4%）和葡萄糖（終濃度10%或20%）條件下，探索了葡萄糖酸鈣和甘油磷酸鈉配伍相容的最大濃度限度，結(jié)果顯示，當(dāng)葡萄糖酸鈣的濃度為25 mmol·L-1時(shí)，對(duì)應(yīng)甘油磷酸鈉的最高安全濃度為25 mmol·L-1。

3.5 討論

3.5.1 可明確的結(jié)論降低溫度有利于提高鈣、磷制劑在TNA 中的相容性。Prinzivalli M[16]（“3.1”及“3.2.2”項(xiàng)）研究了在相同氨基酸Freamine Ⅲ及不同濃度（2%、4%）條件下，相同鈣、磷制劑分別在25 ℃和37 ℃下的相容性，結(jié)果表明，降低溫度有利于提高鈣磷的相容性，其原因可能是當(dāng)溫度升高時(shí)鈣鹽中鈣離子更容易解離，也可能使磷酸鹽平衡從一元鹽轉(zhuǎn)變?yōu)槎}，因此更易與鈣發(fā)生反應(yīng)[28～31]。

降低pH 值有利于提高無(wú)機(jī)鈣、磷制劑在TNA 中的相容性。Huston RK[18，19]在研究無(wú)機(jī)鈣、磷制劑相容性時(shí)對(duì)TNA 的pH 值也進(jìn)行了測(cè)定，結(jié)果見(jiàn)表4。

表4 Huston RK 研究中無(wú)機(jī)鈣、磷制劑的相容時(shí)的pH 值

在較高pH 條件下無(wú)機(jī)鈣、磷制劑在TNA 中的相容性將明顯降低。

氨基酸的加入有利于提高鈣、磷制劑在TNA 中的相容性。對(duì)于該效應(yīng)不同種類的氨基酸影響能力不同。Prinzivalli M[16]的報(bào)道（“3.1”項(xiàng)）顯示，同種研究對(duì)象在其它條件相同、但氨基酸濃度不同的條件下，鈣、磷制劑的相容性也不同。Huston RK[20]的報(bào)道（“3.1”項(xiàng)）結(jié)果顯示，當(dāng)其它條件相同時(shí)，Trophamine 氨基酸濃度為1%、1.5%、2.5%時(shí)，與5mmol·L-1磷酸鉀相容的氯化鈣的最大濃度限度分別為2.5、12.5、15 mmol·L-1。這兩項(xiàng)研究結(jié)果表明，當(dāng)氨基酸濃度升高時(shí)，可增加鈣磷的相容性。Wong JC[22]的研究（“3.1”項(xiàng)）結(jié)果顯示，在3%的Aminosyn-PF 氨基酸溶液中，當(dāng)葡萄糖酸鈣濃度為15mmol·L-1時(shí)，對(duì)應(yīng)磷酸氫二鉀的最大相容濃度為10 mmol·L-1；在3%的TrophAmine 氨基酸溶液中，當(dāng)葡萄糖酸鈣濃度為10 mmol·L-1時(shí)，對(duì)應(yīng)磷酸氫二鉀的最大相容濃度為10 mmol·L-1，說(shuō)明葡萄糖酸鈣和磷酸氫二鉀在濃度相同的TrophAmine 和Aminosyn-PF 氨基酸溶液中的相容性濃度限度不同，表明氨基酸溶液的種類會(huì)對(duì)鈣磷相容性造成影響。其原因可能是由于氨基酸離子與鈣磷離子相互作用，形成可溶性絡(luò)合物[32]，還有某些氨基酸具有調(diào)節(jié)pH 的效應(yīng)，可增加鈣和磷酸鹽沉淀的閾值，如半胱氨酸等[33]。不同種類的氨基酸注射液所含的氨基酸種類和含量存在差異，因此不同氨基酸溶液對(duì)提高鈣、磷制劑在TNA 中的相容性的效應(yīng)也不同。

鈣鹽和磷酸鹽的不同類型也是導(dǎo)致鈣、磷制劑在TNA中的相容性差異的原因。將以上研究中不同類型鈣、磷制劑的相容性濃度限度的結(jié)果繪制成散點(diǎn)圖，見(jiàn)圖2。

圖2 TNA 中不同類型鈣、磷制劑的相容性濃度

通過(guò)對(duì)這些研究結(jié)果進(jìn)行分析可知，鈣鹽和磷酸鹽不同類型配伍相容的安全濃度范圍從大到小依次為：氯化鈣和1，6-二磷酸果糖＞葡萄糖酸鈣和甘油磷酸鈉＞氯化鈣和葡萄糖-1-磷酸鈉＞氯化鈣和甘油磷酸鈉＞有機(jī)鈣與無(wú)機(jī)磷制劑＞無(wú)機(jī)鈣和無(wú)機(jī)磷制劑。

由于有機(jī)磷酸鹽幾乎不解離出磷酸根離子，極大地增加了鈣磷的相容性，推薦優(yōu)先使用有機(jī)磷酸鹽制劑[34]。由于有機(jī)鈣與1，6-二磷酸果糖及葡萄糖-1-磷酸鈉的相容性未見(jiàn)研究報(bào)道，僅能通過(guò)有機(jī)鈣及無(wú)機(jī)鈣與同種磷制劑的比較，得出在相同磷制劑配伍的條件下，推薦優(yōu)先使用葡萄糖酸鈣制劑的結(jié)論[35]。以上研究數(shù)據(jù)表明，有機(jī)鈣和有機(jī)磷制劑的選用可提高鈣、磷制劑在新生兒TNA 中配伍使用的安全濃度范圍，減少鈣磷沉淀的風(fēng)險(xiǎn)。

3.5.2 研究結(jié)果不具通用性在上述TNA 中，鈣、磷制劑水相相容性研究結(jié)果顯示，各項(xiàng)研究所得鈣、磷制劑配伍相容濃度范圍均不相同。造成以上研究結(jié)果不同的主要原因與TNA 樣本的pH 值、氨基酸的種類和濃度及TNA 溫度等因素的不同相關(guān)。按照“3.5.1”分析可知，上述因素均會(huì)影響鈣、磷制劑配伍相容性。分析方法的不同也是導(dǎo)致結(jié)果不同的一項(xiàng)重要原因。如Huston RK 等[20]采用激光動(dòng)態(tài)光散射法，該方法靈敏度明顯高于目測(cè)法，因此其研究所得氯化鈣和磷酸鈉相容性濃度結(jié)果與之前Migaki EA[17]等僅用目測(cè)法判斷相容性的研究結(jié)果相比有所下降，鈣的濃度從12.5mmol·L-1下降到10 mmol·L-1，對(duì)應(yīng)的磷濃度從15 mmol·L-1下降到7.5 mmol·L-1。Migaki EA[17]的研究結(jié)果與其他研究相比，其無(wú)機(jī)鈣鹽和磷酸鹽的相容性濃度范圍最大；但該研究?jī)H采用了目測(cè)法，靈敏度和分辨率低，容易出現(xiàn)假陰性，結(jié)果可信度較低。在以上研究中，Migaki EA[17]和Maruyama H[21]都是采用目測(cè)法對(duì)鈣磷相容性進(jìn)行評(píng)價(jià)，得出的結(jié)果可信度較低，因此不推薦作為參考數(shù)據(jù)。Anderson C[11]的研究與其他研究相比，其無(wú)機(jī)鈣鹽和有機(jī)磷酸鹽的相容性濃度范圍最大，該研究采用的方法是顯微計(jì)數(shù)法，而B(niǎo)ouchoud L[14]和Prinzivalli M[16]都是采用光阻法，相比光阻法，顯微計(jì)數(shù)法通過(guò)肉眼觀察計(jì)數(shù)存在誤差，精密度不高。

綜上所述，針對(duì)TNA 中水相物質(zhì)相容性的研究，目前已有較多文獻(xiàn)報(bào)道；但由于其影響因素多，TNA 本身成分復(fù)雜等客觀情況，該方向的研究仍然停留在單一特定案例的定性、定量分析，導(dǎo)致結(jié)果不通用。由于實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)少，無(wú)法應(yīng)用數(shù)據(jù)分析技術(shù)對(duì)其結(jié)果進(jìn)行擬合和預(yù)測(cè)，導(dǎo)致臨床目前仍憑經(jīng)驗(yàn)調(diào)配及使用TNA。

通過(guò)此項(xiàng)研究，初步得出以下結(jié)論：①降低溫度有利于提高鈣、磷制劑在TNA 中的相容性；②降低pH 值有利于提高無(wú)機(jī)鈣、磷制劑在TNA 中的相容性；③氨基酸的加入有利于提高鈣、磷制劑在TNA 中的相容性，對(duì)于該效應(yīng)不同種類的氨基酸影響能力不同；④鈣鹽和磷酸鹽的不同類型也是導(dǎo)致鈣、磷制劑在TNA 中的相容性差異的原因，有機(jī)鈣和有機(jī)磷制劑的選用可降低鈣磷沉淀的風(fēng)險(xiǎn)。總之，要指導(dǎo)臨床合理安全配伍使用TNA，需要對(duì)水相物質(zhì)相容性采用更加精準(zhǔn)便捷的方法進(jìn)行系統(tǒng)性大樣本研究，并依據(jù)所得的數(shù)據(jù)結(jié)果及應(yīng)用數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)、形成水相物質(zhì)相容性預(yù)測(cè)模型，為PN處方安全性的精準(zhǔn)評(píng)價(jià)與指導(dǎo)提供實(shí)驗(yàn)室依據(jù)。