吡侖帕奈添加治療兒童難治性癲癇1例報道及文獻復習

胡錦渠，張秀春，穆曉朋，趙傳勝

（中國醫科大學 1.附屬第一醫院神經外科，沈陽 110001；2.附屬第一醫院神經內科，沈陽 110001；3.附屬第四醫院神經內科，沈陽 110032）

癲癇是兒童最常見的一種神經功能障礙疾病。研究［1-2］顯示兒童癲癇發病率為0.3%～0.5%，其中約10%為藥物難治性癲癇。2010年國際抗癲癇聯盟［3］將基于癲癇發作的類型，合理選擇并正確使用至少2種耐受性好的抗癲癇藥物單藥或聯用后，患者無發作的持續時間未達到治療前最長發作間隔的3倍或者1年（取決于兩者哪個更長）定義為難治性癲癇。癲癇常見的病因包括癲癇綜合征（West 綜合征、Lennox-Gastaut綜合征等）、遺傳性（結節性硬化癥等）、結構性因素（皮層發育不良或顳葉內側癲癇）和未知起源因素（自身免疫性癲癇等）［4］。癲癇發作過程中過量谷氨酸釋放導致神經元激活并產生神經毒性［5］。因此，谷氨酸受體拮抗劑在減少癲癇發作中起到重要作用。吡侖帕奈是α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑丙酸（α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid，AMPA）受體非競爭性拮抗劑，可減少谷氨酸介導的突觸后反應，進而發揮抗癲癇作用［6］。吡侖帕奈是第三代新型抗癲癇藥物，主要用于4歲以上表現為部分性發作伴或不伴有全面性發作癲癇患者的治療，2018年9月在美國批準上市，2019年12月在我國批準上市。本研究報道1例就診于中國醫科大學附屬第一醫院神經內科采用吡侖帕奈添加治療的難治性癲癇患兒的診治經過并文獻復習，旨在為兒童難治性癲癇的有效治療提供依據。

1 臨床資料

患兒，男，4歲，既往足月順產，體健，母親懷孕初期曾患有丹毒，疫苗按時接種。個人史、既往史無特殊，否認家族遺傳疾病及類似疾病病史。2018年8月因突發抽搐，表現為頭向左偏，雙眼左側短暫凝視，隨后左右掃視，右眼瞼眨動，右手持續抓握動作，左側肢體動作減少，最后向右側傾倒，發作后明顯疲乏嗜睡，反復發作多次，于當地醫院就診，顱腦MRI檢查提示右側額顳葉可見大片狀長T1長T2信號影，胚胎發育不良性神經上皮瘤可能性大；視頻腦電圖檢查提示清醒期及睡眠期右額、顳棘慢波、多棘慢波、尖波散發或簇發，右側額葉、顳葉起源可能性大（圖1）。患兒接受手術治療，未全切除，癥狀稍好轉，發作形式有所改變，主要表現為：（1）左上肢伸直，左下肢屈曲，伴或不伴左側眼瞼痙攣，持續時間數秒至半小時不等，意識清楚；（2）癲癇樣痙攣發作，表現為突發點頭，抬膝，伴有左側眼瞼痙攣，成簇發作，意識清楚。術后首先采用丙戊酸口服液（4.5 mL，2次/d），然后增加劑量但仍不能控制發作，遂聯合奧卡西平口服液（早1 mL，晚2 mL），控制不佳后家屬自行加用了中藥治療（通過血藥濃度檢測提示含有苯妥英納），短期控制尚可。

圖1 患兒術前視頻腦電圖檢查

因患兒癲癇發作次數明顯增多于2020年7月23日就診于中國醫科大學附屬第一醫院神經內科。患兒入院體格檢查顯示，體溫36.5 ℃，心率100次/min，呼吸20次/min，血壓117/70 mmHg，體質量19 kg，身高110 cm。左下肢肌力Ⅳ+，余肢體肌力Ⅴ級。患兒左下肢肌力減退系手術后遺留，目前康復治療中。腦電圖檢查顯示右側額、頂、顳導聯頻發棘慢波發放（圖2），調整抗癲癇藥物為丙戊酸（7 mL，2次/d）、奧卡西平（5 mL，2次/d）、吡侖帕奈（1 mg起始，1次/d，2周后增加為2 mg），患兒癥狀控制仍不佳，癲癇發作平均30次/d，最多達100次/d，2020年9月調增吡侖帕奈為4 mg，癥狀逐漸好轉，半個月后無發作，以后又出現約每周數次左側肢體抖動，持續約2 s。復查視頻腦電圖未監測到發作波（圖3），復查顱腦MRI，與術后比較未見明顯變化（圖4）。患者加用吡侖帕奈前后均進行了血常規、肝腎功能等檢查，未發現明顯異常。

圖2 患兒常規腦電圖檢查

圖3 患兒視頻腦電圖檢查

圖4 患兒顱腦MRI檢查

2 討論

谷氨酸是中樞神經系統內主要的興奮性神經遞質，在癲癇的發病中發揮重要的作用。AMPA受體是重要的興奮性突觸后受體，介導絕大部分興奮性神經遞質的功能，中樞神經系統中均有表達［7］。

以“perampanel”“child”“epilepsy”為關鍵詞檢索PubMed和Embase數據庫，共找到5篇關于4～12歲兒童癲癇的臨床研究文獻［8-12］。BIRó等研究［10］發現，12歲以下兒童對吡侖帕奈的耐受性較好，6歲以上兒童有效性更高；結構-代謝性病因所致癲癇較其他病因的有效性更高；吡侖帕奈對Lenox-Gastaut綜合征、West綜合征、Dravet綜合征、不典型失神發作和癲癇樣痙攣有很好的療效。YOSHITOMI等［9］研究顯示Dravet綜合征患兒對吡侖帕奈耐受性良好。韓國一項多中心回顧性研究［8］顯示，吡侖帕奈添加治療4歲以上兒童癲癇安全有效，而且早期吡侖帕奈添加治療可以減輕患兒癲癇發作頻率，改善生活質量。YUN等［11］研究顯示12歲以下難治性癲癇兒童服用吡侖帕奈安全有效，有效率68%，而且不良反應小，影響療效的主要因素是發病年齡小和癲癇病程長。CHANG等［12］對7歲以下難治性癲癇患兒回顧性研究發現，癲癇樣痙攣和Dravet綜合征患者使用吡侖帕奈效果較好。本研究患兒存在癲癇樣痙攣表現，吡侖帕奈治療效果顯著，與以往研究結果一致。

有研究［13］表明，吡侖帕奈可以明確改善癲癇患者腦電圖表現，甚至可以消除癲癇患者的自發放電。本研究中患兒吡侖帕奈治療后腦電圖獲得明顯改善，常規腦電圖檢查顯示未出現發作波，與以往研究結果一致。

綜上所述，吡侖帕奈是有效治療兒童難治性癲癇的附加藥物，尤其對于癲癇樣痙攣表現患兒效果顯著。為減少不良反應發生，推薦小劑量起始。目前，針對兒童使用吡侖帕奈的研究均為樣本量較小的回顧性研究，仍需大樣本前瞻性研究進一步論證。