苯巴比妥長期用于部分性癲癇發作患兒治療的安全性研究

陳霞，曹杰星

（南陽市唐河縣人民醫院新生兒科，河南 南陽 473400）

癲癇病是兒科常見的神經系統疾病，對患兒的生長發育和生活質量產生負面影響。在《臨床診療指南·癲癇病分冊》中，苯巴比妥是部分性癲癇發作一線治療藥物失效時的參考治療藥物[1]。既有研究中[2]，在使用苯巴比妥治療部分性癲癇發作時常聯合其他藥物，以提升短期療效，但苯巴比妥長期使用的安全性未知，因此對苯巴比妥單藥治療部分性癲癇發作的安全性進行研究，可為臨床上提高部分性癲癇發作長期治療時聯合用藥的合理性提供有效依據。基于此，本研究苯巴比妥長期用于部分性癲癇發作患兒的安全性，相關報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

經醫學倫理委員會批準，本次研究將某院兒科門診收治的96 例部分性癲癇發作患兒作為研究病例，依照隨機數字表分為研究組和對照組，各48 例。研究過程中脫落或退出4 例，其中研究組1 例，對照組3 例，最終納入分析的共92 例。研究組（47 例）男21 例，女26 例；年齡6～13 歲，平均年齡（9.59±2.34）歲；病程3～6 年，平均病程（4.69±1.25）年。對照組（45 例）男22 例，女23 例；年齡5～13 歲，平均年齡（9.37±2.41）歲；病程2～7 年，平均病程（4.87±1.28）年。兩組患兒的基礎資料差異無統計學意義（P＞0.05），有可比性。

納入標準：①入選患兒符合《臨床診療指南·癲癇病分冊》的診斷標準；②研究組患兒的癲癇病一線藥物治療無顯著療效；③臨床資料完整；④依從性好的患兒；⑤患兒或家屬知情，且已簽署知情同意書。

排除標準：①對本次研究藥物過敏者；②合并嚴重肝腎功能不全者；③合并支氣管哮喘者；④合并呼吸抑制者；⑤合并卟啉病者；⑥合并精神疾病者。

1.2 方法

兩組患兒均進行基礎治療干預。在此基礎上，對照組采用卡馬西平治療，卡馬西平第1 周口服藥物劑量為5～10 mg/（kg·d），1～2 次/d；第2 周增加劑量，維持目標劑量10～20 mg/（kg·d）。研究組采用苯巴比妥治療，苯巴比妥第1 周口服藥物劑量為2～3 mg/（kg·d），1～2 次/d；第2 周 增 加 劑 量，維 持 目 標 劑 量3～5 mg/（kg·d）。4 周為1 個療程，隨訪6 個月。

1.3 觀察指標與療效判定標準

比較兩組患兒治療效果、后遺效應、藥物耐受和藥物依賴情況。

①治療效果：在治療第6 個月結束時，評估兩組患兒治療前后癲癇發作次數、癲癇積分、癲癇持續狀態嚴重程度評分量表（status epilepticus severity score，STESS）評分[3]。癲癇積分內容包括癲癇意識障礙和持續時間，分值與病情嚴重程度呈正比。STESS 評分主要包括意識水平、發作類型、年齡、癲癇病史4 項指標，評分標準STESS 總分6 分，分值與病情嚴重程度呈正比。

②早期后遺效應：在治療第1 個月結束時，評估兩組患兒困倦嗜睡、頭暈頭痛、一過性低血壓、皮疹、剝脫性皮炎等發生情況。

③遠期后遺效應：在治療第6 個月結束時，評估兩組患兒呼吸抑制、肝功能異常、白細胞水平降低、蓄積中毒反應等發生情況。

④藥物耐受和依賴：在治療第6 個月結束時，統計兩組患兒的藥物耐受性，是否出現加大藥量才可控制病情的情況。本次研究以藥物依賴自評量表（BDEPQ評分）評估兩組患兒的藥物依賴情況，23 分＜BDEPQ評 分＜34 分 為 可 疑 依 賴，BDEPQ 評 分≥34 分 為依賴。

1.4 統計學方法

本次研究的所有數據均采用SPSS 23.0 統計學軟件進行分析處理。符合正態分布的計量資料采取（±s）的形式，組間差異比較行兩獨立樣本t檢驗；計數資料以[n（%）]表示，組間比較用χ2檢驗。以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患兒的治療效果分析

在治療第6 個月結束時，兩組癲癇發作次數、癲癇積分、STESS 評分均低于同組治療前，差異有統計學意義（P＜0.05），組間差異無統計學意義（P＞0.05），見表1。

表1 研究組與對照組患兒癲癇發作次數、癲癇積分及STESS 評分對比（±s）

表1 研究組與對照組患兒癲癇發作次數、癲癇積分及STESS 評分對比（±s）

注：a 為與本組治療前比較，P＜0.05

（次/月） 癲癇積分（分） STESS 評分（分）研究組（n=47）治療前 5.64±0.57 6.21±1.64 4.25±0.58治療后 （2.89±0.24）a （2.36±0.47）a （2.01±0.47）a對照組（n=45）治療前 5.57±0.48 6.68±1.52 4.37±0.61治療后 （2.91±0.38）a （2.49±0.58）a （1.98±0.89）a組別 時間 癲癇發作次數

2.2 兩組患兒服藥后早期后遺效應情況分析

在治療第1 個月結束時，研究組一過性低血壓（31.91%）、皮疹（29.79%）、剝脫性皮炎（12.77%）的發生率高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），兩組從困倦嗜睡、頭暈頭痛的發生率比較，差異無統計學意義（P＞0.05），見表2。

表2 研究組與對照組患兒服藥后早期后遺效應情況對比[n（%）]

2.3 兩組患兒服藥后遠期后遺效應情況分析

在治療第6 個月結束時，研究組呼吸抑制（17.02%）、肝功能異常（19.15%）、白細胞水平降低（14.89%）的發生率高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），兩組從蓄積中毒反應發生率比較，差異無統計學意義（P＞0.05），見表3。

表3 研究組與對照組患兒服藥后遠期后遺效應情況對比[n（%）]

2.4 兩組患兒藥物耐受和依賴情況分析

在治療第6 個月結束時，兩組患兒藥物耐受良好，均未出現加量情況。研究組BDEPQ 評分高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表4。

表4 研究組與對照組患兒的BDEPQ評分對比[（±s），分]

表4 研究組與對照組患兒的BDEPQ評分對比[（±s），分]

組別 例數 BDEPQ 評分研究組 47 24.78±3.64對照組 45 26.45±4.17 t 值 2.049 P 值 0.043

3 討論

3.1 苯巴比妥治療部分性癲癇發作現狀

苯巴比妥屬于長效巴比妥類的鎮靜催眠、抗驚厥藥，能夠降低病灶內細胞的興奮性，抑制病灶的異常放電，提高病灶周圍正常組織的興奮閾值，有效阻斷異常放電的擴散，從而控制癲癇的發作。其作用機制為通過激動突觸后膜上的GABA 受體，延長氯通道開放時間，Cl-內流增加，導致神經細胞膜超極化，降低其興奮性[4]。作用于突觸前膜時，降低突觸前膜對Ca2+的通透性，抑制Ca2+依賴性遞質的釋放，從而達到抑制中樞神經的作用[5]。癲癇病患者往往治療療程較長，長期用藥可能存在依賴性、抗藥性與劑量累積性，影響患者的機體功能和生活質量，因此針對癲癇病患者長期用藥安全性的研究將成為臨床研究的熱點[6]。

3.2 苯巴比妥單藥長期治療部分性癲癇發作的效果

本次研究中對照組采用的治療藥物卡馬西平在臨床上是癲癇病的一線治療藥物，本次研究結果顯示，在治療第6 個月結束時，研究組和對照組患兒的癲癇發作次數、癲癇積分、STESS 評分均低于同組治療前（P＜0.05），且組間差異無統計學意義（P＞0.05），表明苯巴比妥、卡馬西平均可有效控制部分性癲癇發作，改善患者的癥狀。與曾唐怡[7]研究結果一致，在其研究中卡馬西平、苯巴比妥癲癇效果突出。

3.3 長期使用苯巴比妥的安全性

本次研究結果顯示，在治療第1 個月結束時，研究組一過性低血壓、皮疹、剝脫性皮炎的發生率高于對照組（P＜0.05），兩組困倦嗜睡、頭暈頭痛的發生率相近（P＞0.05），表明在服藥早期，相對于卡馬西平，苯巴比妥更易導致患兒出現一過性低血壓、皮疹、剝脫性皮炎等不良反應。在治療第6 個月結束時，研究組呼吸抑制、肝功能異常、白細胞水平降低的發生率高于對照組（P＜0.05），兩組蓄積中毒反應發生率相近（P＞0.05），在治療第6 個月結束時，兩組患兒藥物耐受良好，均未出現加量情況。研究組BDEPQ 評分高于對照組（P＜0.05）。研究結果表明，使用苯巴比妥治療癲癇病患兒，在用藥早期易發生一過性低血壓、皮疹、剝脫性皮炎，長期使用易出現呼吸抑制、肝功能異常、白細胞水平降低等癥狀，且出現藥物依賴。對患兒的健康和生存質量產生消極影響。分析原因可能為：一方面，CYP2C19 * 2 的變異與苯巴比妥導致的皮膚不良反應相關，CYP2C19 * 2 是一種細胞色素P450 異構體，其主要在芳香族苯巴比妥的代謝速率中產生作用[8]。另一方面，苯巴比妥屬于肝藥酶誘導劑，能提高肝藥酶活性，對肝臟存在潛在的毒性[9]。

3.4 合理用藥及聯合用藥

巴比妥類藥物長期用藥時，不可突然停藥，易出現撤藥癥狀，導致癲癇發作，同時，大劑量用藥易導致中毒[10]。因此，在用藥過程中應指導患兒按時、按量服藥，患兒病情穩定達到撤藥標準時，采用漸次減量的方式。

本研究對苯巴比妥導致的遠期后遺效應分析時，未具體對肝功能、白細胞相應指標的水平進行定量分析，存在局限性，未來將針對不足之處進行深入研究。