利伐沙班與低分子肝素預(yù)防脊柱骨折手術(shù)后下肢深靜脈血栓的效果及不良反應(yīng)比較

楊鵬，強曉軍，蘇海濤，王慶忠，魏亞營

（濮陽縣第二人民醫(yī)院骨科，河南 濮陽 457002）

術(shù)后下肢深靜脈血栓（deep vein thrombosis，DVT）為脊柱骨折手術(shù)后嚴(yán)重并發(fā)癥，如果不及時發(fā)現(xiàn)，極易形成肺栓塞，是患者圍術(shù)期死亡的主要原因之一[1]。據(jù)統(tǒng)計[2]，我國脊柱大手術(shù)后DVT 的發(fā)生率為22%～37%，其中致命性的DVT 發(fā)生率為0.4%～2.0%，嚴(yán)重威脅患者生命安全。脊柱外科手術(shù)不同于膝關(guān)節(jié)、髖關(guān)節(jié)置換術(shù)等骨科關(guān)節(jié)大手術(shù)，后者術(shù)后常規(guī)抗凝達(dá)成共識，但國內(nèi)指南對前者術(shù)后是否有必要抗凝尚無定論[3]。為探究利伐沙班在脊柱骨折術(shù)后應(yīng)用的效果及不良反應(yīng)，為藥物預(yù)防提供臨床支持，本文選取2018 年12 月－2020 年12 月在本院行脊柱骨折手術(shù)且存在DVT 形成高危因素的80 例患者進(jìn)行對比研究，具體報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

經(jīng)醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，選取本院收治的80 例行脊柱骨折手術(shù)且存在DVT 形成高危因素患者，采用隨機分組法將其分為研究組、對照組，每組40 例。研究組女24 例、男16 例；年齡53～78 歲，平均（62.7±4.2）歲；BMI 25～28 kg/m2，平均（26.3±0.7）kg/m2；頸椎手術(shù)14 例，胸椎手術(shù)9 例、腰椎手術(shù)17 例。對照組女23 例、男17 例；年齡52～79 歲，平均（62.5±5.4）歲；BMI 24～28 kg/m2，平均（26.1±0.5）kg/m2；頸椎手術(shù)15 例、胸椎手術(shù)8 例、腰椎手術(shù)17 例。兩組患者年齡、性別、BMI、病情差異不顯著（P＞0.05），可進(jìn)行對比研究。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①因脊柱損傷在本院住院行手術(shù)治療者；③年齡≥50 歲者；②術(shù)前下肢彩超提示有靜脈瓣功能異常，靜脈曲張等情況者；④術(shù)中輸血、行全身麻醉且手術(shù)時間≥50 min；⑤術(shù)后長時間臥床或制動者；⑥患者或家屬對研究知情，并簽署同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①嚴(yán)重顱腦外傷或急性脊髓損傷；②血小板計數(shù)＜20×109/L；③低分子肝素或利伐沙班抗凝禁忌證者；④合并嚴(yán)重心、肝、腎等臟器功能障礙者；⑤臨床資料不完整或參加其他臨床試驗者。

1.2 方法

在常規(guī)補液等一般治療基礎(chǔ)上，兩組患者均從術(shù)后6 h 開始接受藥物治療，對照組患者接受4 100 U 低分子肝素鈣注射液（國藥準(zhǔn)字 H20090246）皮下注射，1 次/d。研究組患者接受利伐沙班（國藥準(zhǔn)字：H20181084）口服，10 mg/次，1 次/d。兩組治療時間均為30 d。

1.3 觀察指標(biāo)

①凝血功能指標(biāo)：包括術(shù)前、術(shù)后14 d、30 d 血漿凝血酶原時間（PT），纖維蛋白原（FIB）、D-二聚體（D-D）。

②DVT 發(fā)生率：每日觀察患者雙下肢顏色與溫度、下肢周徑、足背動脈脈搏、全身一般情況等，記錄有癥狀DVT 的形成。術(shù)后14 d、30 d 根據(jù)下肢血管彩超判斷無癥狀DVT。DVT 診斷標(biāo)準(zhǔn)：患肢局部紅腫、疼痛；患肢股三角區(qū)有明顯壓痛，并可在股靜脈部位觸及有壓痛的索狀物；直腿伸踝試驗（Homan 征）、壓迫腓腸肌試驗（Neuhof 征）陽性；淺靜脈怒張；可伴有輕度全身癥狀，如發(fā)熱、乏力、心動過速。彩色超聲切面圖可見管壁粗糙、管腔擴(kuò)張，實性回音增強，管腔壓縮性差，探頭加壓無法壓癟，血栓段無血流信號或充盈缺損，且遠(yuǎn)端血流頻譜連續(xù)、失去期相性[4]。

③不良反應(yīng)發(fā)生率：主要包括輕度、中度、重度3個級別出血事件，輕度出血事件包括鏡下血尿、牙齦出血、糞便隱血、皮膚瘀點或瘀斑等，中度出血事件包括鼻衄、咯血、切口血腫、滲血、引血量增加等，重度出血事件主要包括顱內(nèi)出血、嚴(yán)重消化道出血（≥500 ml）、致神經(jīng)功能受損的硬膜外出血等[5]。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

統(tǒng)計分析使用SPSS 19.0 版本軟件，PT、FIB、DID為符合正態(tài)分布的計量資料，使用（±s）表示，兩兩比較使用t檢驗，DVT 發(fā)生率和不良反應(yīng)發(fā)生率為計數(shù)資料，使用[n（%）]表示，兩兩比較使用χ2檢驗，P＜0.05 提示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者PT、FIB、D-D 數(shù)據(jù)比較

兩組術(shù)前PT、FIB、D-D 數(shù)據(jù)相近，差異不顯著（P＞0.05）；術(shù)后14 d、30 d，研究組D-D 低于對照組，差異顯著（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者手術(shù)前后PT、FIB、D-D 數(shù)據(jù)比較（±s）

表1 兩組患者手術(shù)前后PT、FIB、D-D 數(shù)據(jù)比較（±s）

時間 組別 PT（s） FIB（g/L） D-D（μg/ml）術(shù)前 研究組 9.72±1.23 3.91±1.27 2.15±0.33對照組 9.67±1.17 3.79±1.09 2.17±0.28 t 值 0.186 0.453 0.292 P 值 0.853 0.651 0.771術(shù)后14 d 研究組 9.69±1.34 4.01±1.46 2.04±0.42對照組 9.85±1.04 4.65±1.54 2.78±0.56 t 值 0.597 1.907 6.686 P 值 0.553 0.060 ＜0.001術(shù)后30 d 研究組 12.63±1.59 3.55±1.33 1.77±0.23對照組 12.54±1.47 3.62±1.25 2.05±0.38 t 值 0.263 0.243 3.987 P 值 0.793 0.809 ＜0.001

2.2 兩組患者DVT 發(fā)生率比較

研究組患者術(shù)后DVT，發(fā)生率低于對照組，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表2。

表2 兩組患者術(shù)后血栓栓塞發(fā)生率比較

2.3 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較

研究組不良反應(yīng)發(fā)生率低于對照組，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表3。

表3 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率對比

3 討論

3.1 脊柱骨折術(shù)后DVT 的發(fā)生機制

德國病理學(xué)家Vichow 認(rèn)為形成DVT 的三大因素為：血流緩慢、血管壁損傷和高凝狀態(tài)[6]。脊柱骨折患者在術(shù)中有大動脈、大靜脈損傷的風(fēng)險，使機體處于血液高凝狀態(tài)，術(shù)后需長時間絕對臥床休息，患者肌肉泵功能呈進(jìn)行性降低，血液流動緩慢，加之金屬和其他人工材料的植入，如椎弓根螺釘系統(tǒng)、骨水泥和人工骨等，因此DVT 是一種脊柱骨折術(shù)后常見并發(fā)癥。但考慮到抗凝藥物所致的出血風(fēng)險，國內(nèi)外學(xué)者對脊柱術(shù)后是否需要抗凝治療存在爭議，導(dǎo)致目前臨床對于脊柱術(shù)后對DVT 的預(yù)防和管理工作仍未普及。

3.2 脊柱骨折術(shù)后DVT 的藥物預(yù)防

低分子肝素起效快，可以明顯降低骨科大手術(shù)后患者DVT 的發(fā)生概率，且不增加大出血發(fā)生風(fēng)險，但其為注射給藥，對出院患者來說不便使用，同時該藥物在臨床使用中常伴有皮膚瘀斑、皮下血腫、血小板減少癥等不良反應(yīng)[7]。利伐沙班是一種對凝血因子Ⅹa 具有高度選擇性的口服藥物，與傳統(tǒng)抗凝藥相比，具有較高的生物利用度，藥效作用時間長，使用的過程中無須對患者的凝血情況進(jìn)行檢測，幾乎不與食物或其他藥物產(chǎn)生相互作用，方便患者攜帶與使用，為血栓栓塞性疾病的抗凝治療提供了更多、更優(yōu)的選擇[8]。

本研究結(jié)果中，研究組術(shù)后DVT 的發(fā)生率低于對照組（P＞0.05）；術(shù)后14 d、30 d，研究組患者D-D 水平，低于對照組（P＜0.05），表明利伐沙班預(yù)防DVT發(fā)生的效果與低分子肝素相當(dāng)，改變凝血的效果優(yōu)于低分子肝素。事實上，機械手術(shù)及藥物預(yù)防骨科手術(shù)后DVT 的有效性及安全性，目前已得到大量國內(nèi)外文獻(xiàn)證實[9-10]。但部分脊柱外科醫(yī)生因為擔(dān)心出血，不愿意予以預(yù)防性抗凝治療。本研究結(jié)果中，研究組患者術(shù)后不良反應(yīng)發(fā)生率，低于對照組，但差異不明顯（P＞0.05），與宋江濤等[11]研究結(jié)論相似，表明利伐沙班及低分子肝素的使用時間及劑量均相對安全，既保持了抗血栓作用又未造成嚴(yán)重的凝血功能障礙。國外一部分國家預(yù)防DVT 形成一般在術(shù)前12～24 h，少部分國家預(yù)防DVT 形成一般開始于脊柱骨折術(shù)后的12～48 h，而國內(nèi)抗凝治療的開始時間及治療的結(jié)束時間尚未統(tǒng)一[12]。該研究選擇術(shù)后6 h 開展早期藥物預(yù)防，且較傳統(tǒng)的用藥時間（21 d）更長，通過研究結(jié)果證實了術(shù)后早期開展長期藥物預(yù)防的有效性。

3.3 脊柱骨折術(shù)后抗凝藥物所致不良反應(yīng)的對策

有學(xué)者[13]報道，利伐沙班所引起的常見不良反應(yīng)為出血和貧血，多經(jīng)減量、停藥后予以對癥治療均能得到有效緩解，例如行機械壓迫、對鼻衄或牙齦出血局部給予氨甲環(huán)酸、采用出血控制流程進(jìn)行手術(shù)止血、予補液和血流動力學(xué)支持。因其作用不可逆，無特異性拮抗藥，如果發(fā)生嚴(yán)重急性出血事件，可通過輸血，補充新鮮凝血酶、血液透析等方法糾正。考慮到脊柱手術(shù)術(shù)后抗凝增加脊柱后硬膜外血腫的發(fā)生率，可能造成嚴(yán)重后果，因此脊柱手術(shù)術(shù)后抗凝措施不能照搬骨科關(guān)節(jié)置換手術(shù)的抗凝方式[14]。相關(guān)研究認(rèn)為[15]，針對高齡、高血壓、惡性腫瘤等出血風(fēng)險較高的患者，用藥前須全面評估血栓栓塞事件與出血風(fēng)險，以求在獲得最大抗栓效益的同時降低出血風(fēng)險，予以患者個性化的抗凝方案。

利伐沙班與低分子肝素均能顯著降低脊柱手術(shù)患者術(shù)后VTE 形成風(fēng)險，且不增加出血風(fēng)險，預(yù)防效果確切，安全性好，同時利伐沙班在改善凝血功能方面優(yōu)于低分子肝素。但本次研究樣本量較小，所選患者局限于具備高危DVT 發(fā)生風(fēng)險，今后將擴(kuò)大樣本量，進(jìn)一步確認(rèn)利伐沙班在脊柱術(shù)后預(yù)后DVT 的價值。