圍手術期應用托伐普坦治療肝硬化腹水的隨機對照研究

張猛 劉嬌 陳晹 李葉晟 黃楊卿

上海市公共衛生臨床中心肝膽外科（上海201508）

肝硬化主要是由病毒、酒精、藥物等長期刺激肝臟所造成的一種慢性、進行性、彌漫性肝病的終末階段，是多種肝病終末期共同的病理變化［1］。很多肝硬化患者在疾病發展中晚期會出現不同程度的腹水表現，為肝硬化失代償期常見并發癥，是多種因素綜合作用的結果［2］。肝硬化腹水患者常并發低鈉血癥，其原因與限鈉飲食、利尿劑的應用和反復放腹水等因素有關，嚴重的可誘發腦水腫、肝性腦病，影響患者的預后［3］。肝硬化患者圍手術期并發癥如腹水的產生及可能出現的低鈉血癥對患者的預后有極大影響，可導致患者住院時長增加，費用上升，甚至術后可誘發危及生命的肝功能衰竭和重癥感染［4］。

托伐普坦是一種新型非肽類選擇性血管加壓素V2受體拮抗藥，適用于治療各種疾病引起的高溶性和等溶性低鈉血癥［5］，是歐洲肝病協會（EASL）治療肝硬化低鈉血癥的推薦指導用藥，具有強大的排水作用，其可促進自由水的排出，并且不伴有明顯的電解質丟失，減輕水潴留［6-7］。雖然有很多研究報道指出托伐普坦對失代償期肝硬化腹水患者具有較好療效［8-9］，但是在對圍手術期肝硬化患者的腹水控制及術后恢復的研究仍較少，為此本研究觀察了托伐普坦對圍手術期肝硬化腹水患者的治療效果及其安全性。

1 資料及方法

1.1 一般資料 本研究通過上海市公衛臨床中心醫學倫理委員會倫理審查（倫理審查批號：2018-S024-02 號），獲得中國臨床試驗注冊中心注冊號：ChiCTR1800017639。研究對象為上海市公共衛生臨床中心肝膽外科2018年10月至2020年5月住院需手術治療的肝硬化患者，共110 例，肝炎肝硬化診斷均符合2015年中華醫學會肝病學分會、中華醫學會感染病學分會聯合制定的《慢性乙型肝炎防治指南》的標準［10］。入院需手術患者經綜合評估可施行手術治療后，利用隨機數字法將110 例患者隨機分為觀察組（托伐普坦+螺內酯治療）和對照組（螺內酯治療），見表1。兩組年齡，性別，手術和Child-pugh分級差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

表1 實驗組與對照組患者基本情況Tab.1 Basic situation of the observation group and the control group 例

1.2 納入排除標準 （1）入組標準：①患者年齡18 ～80 歲；②合并肝硬化需施行外科手術，且無明確手術禁忌的患者；③自愿參加并簽署書面知情同意書患者。（2）排除標準：①符合托伐普坦說明書中禁忌的患者：托伐普坦臨床應用過敏的患者；急需快速升高血清鈉濃度的患者；高鈉血癥患者；對口渴不敏感或對口渴不能正常反應的患者；低容量性低鈉血癥的患者；無尿癥的患者；②腹水較多，需通過穿刺引流放腹水的患者；③術前有休克、全身性感染的患者；④合并肝性腦病或肝腎綜合征的患者；⑤2 周內有消化道出血史或醫生判斷可能會發生消化道出血的患者；⑥診斷為頑固性腹水患者；⑦妊娠試驗陽性的患者；⑧濫用酒精或藥物或正在參加其他臨床試驗的患者；⑨研究者認為不適合參加本試驗的患者。（3）剔除標準：①不愿接受托伐普坦治療患者；②隨訪記錄缺失患者；③現有方案治療出現不可控腹水出現的患者，應積極常規治療（腹腔穿刺、TIPS、肝移植等）。

1.3 治療方案 （1）觀察組：入院日起，在常規綜合治療基礎上加用螺內酯片40 mg，每日一次，30 d；托伐普坦片（國藥準字H20110116，浙江大冢制藥有限公司），第一日7.5 mg 口服，無不適后第2日起予15 mg 口服，每日一次，30 d，服藥時飲水200 mL。（2）對照組：入院日起，在相同常規綜合治療基礎上加用螺內酯片40 mg，每日一次，30 d，服藥時飲水200 mL。（3）所有患者根據主要診斷施行外科手術，包括肝切除、脾臟切除及膽囊切除等。

1.4 療效評價標準 （1）腹水程度判定：目前尚無統一有效的腹水程度判定金標準，相對于超聲檢查測量腹水多少，腹部CT 檢查更為客觀［11］。患者仰臥位3 ～5 min 后，腹部CT 檢查，觀察肝周低密度影，取低密度影面積最大的連續三張圖像，測量低密度影肝臟面與對應腹壁間的最大徑；如為包裹性低密度影，測量連續三張圖像最大直徑。計算平均值，如此平均值≤2 cm，為少量腹水，如此平均值＞2 cm，為大量腹水。（2）腹水程度變化：記錄術前、術后5日及術后1月腹部CT 檢查為少量腹水和大量腹水患者例數，以百分比的形式統計大量腹水患者占比。（3）腹圍差：測量患者入院日及出院日繞臍腹圍，計算入院日與出院日腹圍差值。（4）體質量差：測量患者入院日及出院日早餐前體質量，計算入院日與出院日的體質量差值。（5）LSM 差值：用彈性超聲瞬時成像（fibro touch）測量肝臟硬度值（liver stiffness measurement，LSM），計算患者入院日及術后1月LSM 差值。

1.5 研究指標 主要研究指標：比較兩組圍手術期大量腹水患者占比差異；次要研究指標：比較兩組患者圍手術期腹圍差、體質量差、住院時間、血電解質濃度是否存在統計學差異及藥物相關不良反應。

1.6 統計學方法 采用SPSS 19.0 統計軟件包進行分析。計量資料均以均數±標準差描述，采用獨立樣本t檢驗。計數資料用率（%）表示，采用χ2檢驗，P＜0.05 表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 腹水變化 術后5 d 及術后1 個月，觀察組大量腹水患者占比明顯低于對照組（術前1 d：39.62%vs.34.62%；術后5 d：24.53%vs.57.69%；術后1 個月：7.14%vs.22.22%，圖1），且隨用藥時間延長，觀察組大量腹水占比逐漸減少。

圖1 兩組患者術后5 d、術后1個月大量腹水患者占比比較Fig.1 Comparison of the proportion of patients with massive ascites on the 5th day and 1 month after operation between the two groups

2.2 LSM差值 入院日與術后1月LSM差值，觀察組顯著高于對照組［（0.75 ± 0.20）kPavs.（0.28 ±0.19）kPa，P＜0.05，圖2］。

圖2 兩組患者圍手術期Fibro Touch 測量LSM 差值比較Fig.2 Comparison of LSM difference measured by Fibro Touch between two groups during perioperative period

2.3 腹圍差 入院日腹圍與出院日腹圍差值，觀察組顯著高于對照組［（2.59±0.16）cmvs.（1.66±0.18）cm，P＜0.05，圖3］。

圖3 兩組患者圍手術期腹圍差值比較Fig.3 Comparison of the difference in abdominalcircumference between two groups during perioperative period

2.4 術后尿量 術后1 d 和7 d，觀察組與對照組患者尿量比較，差異無統計學意義（P＞0.05，圖4A）；而術后3 d［（2 875 ± 29.27）mLvs.（2 463 ±28.41）mL，P＜0.01］和術后5 d［（2 775±21.11）mLvs.（2 524±24.80）mL，P＜0.05，圖4B］觀察組患者尿量顯著增多。

圖4 兩組患者術后尿量比較Fig.4 Comparison of postoperative urine output between the two groups

2.5 住院時長與體質量差 觀察組患者住院時長顯著少于對照組［（6.40±0.12）dvs.（7.33±0.12）d，P＜0.05，圖5A］；入院日與出院日體質量差值，觀察組顯著高于對照組［（1.20 ± 0.08）kgvs.（0.92 ±0.07）kg，P＜0.05，圖5B］。

圖5 兩組患者住院時長及圍手術期體質量差比較Fig.5 Comparison of length of hospital stay and perioperative weight difference between the two groups

2.6 血清Na＋濃度變化 術前和術后1、7 d 及術后1 個月，觀察組與對照組患者血清鈉濃度均處于正常范圍，兩組比較差異無統計學意義（P＞0.05，圖6A）；而術后3 d［（149.20 ± 1.69）mmol/Lvs.（141.60 ± 0.75）mmol/L，P＜0.05］和術后5 d（143.60 ± 1.08）mmol/Lvs.（139.80 ± 0.82）mmol/L，P＜0.05］觀察組患者血清鈉濃度高于對照組（圖6B），且于術后3 d 觀察組中2 名患者血清鈉出現危急值（168 mmol/L、181 mmol/L），但未出現相關臨床癥狀。

圖6 兩組患者圍手術期血鈉濃度比較Fig.6 Comparison of perioperative serum sodium concentration between two groups，3 day and 5 day after operation

2.7 血清K＋濃度變化 術前和術后1、3、5、7 d 及術后1 個月，觀察組與對照組患者血鉀濃度均處于正常范圍，兩組比較差異無統計學意義（P＞0.05，圖7）。

圖7 兩組患者圍手術期血鉀濃度比較Fig.7 Comparison of serum potassium concentration between two groups during perioperative period

2.8 藥物相關不良反應 觀察組患者均有不同程度口渴，均能耐受，未出現3 級以上藥物相關不良反應，尤其是脫髓鞘等嚴重的不良反應。

3 討論

目前研究認為，腹水的形成機制較為復雜，是由于門靜脈高壓及肝功能減退共同導致，肝硬化腹水的形成機制主要為：病理性的門靜脈高壓與低蛋白血癥可導致高動力循環狀態和（或）內臟動脈擴張、淤血，加上激素代謝障礙和肝淋巴液生成增加，血漿膠體滲透壓降低，最終致使有效循環血量不足，腎灌注降低，從而激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統（RAAS）和交感神經系統（SNS），引起腎小球濾過率降低，加劇水鈉潴留［12］。中晚期肝硬化患者肝臟內血管擴張，動脈相對充盈不足，抗利尿激素反射性分泌增加，易引起稀釋性低鈉血癥，進一步加重水排泄障礙［13］。抗利尿激素又稱精氨酸加壓素，目前已知存在3 種抗利尿激素受體V1a、V1b和V2受體，與水代謝密切相關的V2受體主要存在于腎集合管上，其激活后可誘導水通道蛋白開放，使集合管水通透性增加，促進水的重吸收［14］。托伐普坦是一種新型選擇性精氨酸加壓素V2受體拮抗劑，能夠通過拮抗位于腎小管的抗利尿激素V2受體與抗利尿激素結合，抑制集合管對水的重吸收，從而產生利尿排水作用，且不伴有明顯電解質丟失，可有效清除體內游離水分［15］。越來越多的研究表明，托伐普坦對失代償期肝硬化患者難治性腹水有明顯療效［16］。肝硬化患者在手術后患病和死亡的風險增加［17］，數據顯示，對于肝硬化腹水患者，行腹腔鏡膽囊切除術發病率和死亡率更高［18］，因此，普通外科醫生應該了解，在其他常規情況下，如膽囊切除術，對肝硬化腹水患者有重大風險。

本研究應用托伐普坦對圍手術期患者肝硬化腹水的治療，結果顯示，應用觀察組藥物對圍手術期肝硬化腹水患者治療，患者腹水明顯減輕、尿量增多、體重下降、腹圍明顯減小、住院時長縮短。本研究中，觀察組患者尿量于術后3、5 d 顯著增加，兩組患者血清K＋濃度均處于正常范圍，對比無明顯統計學差異，表明托伐普坦能增加尿量，且不影響腎功能，確保了良好的安全性。有研究表明，與傳統利尿劑相比，應用托伐普坦可使血清Na＋濃度明顯升高［19］。本研究結果顯示，在術后3、5 d，觀察組患者血鈉濃度升高，且術后3 d 觀察組有2 名患者出現血清鈉危急值（168 mmol/L、181 mmol/L），于相同時間段，尿量相應增多，說明應用托伐普坦藥物，尿量增多與血鈉升高正相關。研究表明慢性伴有癥狀的低鈉血癥患者的治療須避免血鈉升高過快，防止中樞神經系統脫髓鞘疾病的發生［20］。因此，應用托伐普坦藥物治療，應嚴密監測患者電解質變化，預防血鈉快速升高導致的中樞神經系統脫髓鞘疾病的發生，本研究中兩例血鈉升高患者由于密切監測血鈉濃度及合適的處理措施，故未發生相關并發癥。觀察組患者LSM 值比對照組明顯減低，說明應用托伐普坦有助于肝硬化的治療。本研究中，觀察組多數患者出現服藥后口干、口渴癥狀，但通過飲水可明顯緩解，除2 例患者因血鈉危機值停藥，余患者研究期間未發生明顯不良反應。可見，托伐普坦是治療圍手術期肝硬化腹水的有效方式，改善體液潴留，緩解患者圍手術期并發癥，值得推廣。

綜上所述，圍手術期肝硬化患者應用托伐普坦可有效控制腹水，減少由于大量腹水導致的圍手術期并發癥發生，縮短住院時間，有助于肝硬化的治療，糾正低鈉血癥，并且不發生低血鉀等嚴重電解質紊亂的情況，具有安全性。