促性腺激素釋放激素激動劑對早期宮頸癌行保留卵巢根治術后患者卵巢儲備功能及臨床妊娠情況的影響

王曉飛，向子艷

（鄭州市第二人民醫院 婦科，河南 鄭州 450000）

目前，宮頸癌的發病率在女性患惡性腫瘤躍居第二位，且發病年齡逐漸提前［1］。隨著我國篩查宮頸癌的手段逐漸普及，確診早期宮頸癌的機率也不斷提高，及時手術聯合放化療等治療，早期宮頸癌患者的治愈明顯提高［2］。手術治療是對于早期宮頸癌患者必要方法，最常用且效果最好的就是：全子宮切除術及淋巴結清掃之后進行化療。對于需要保留生育功能的年輕患者，化療期間使用的藥物會很大程度上損害卵巢功能，降低患者的生育能力和生活質量。因此，保護根治術后患者卵巢功能，就顯得異常重要。促性腺激素釋放激素（GnRH）由下丘腦分泌，能夠刺激或抑制垂體促性腺激素的分泌［3］。而促性腺激素釋放激素類似物可以直接作用于腫瘤細胞，引起細胞的凋亡。本研究旨在探討GnRH 激動劑對早期宮頸癌術后化療患者卵巢功能的影響，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

采用隨機數字表法選取鄭州市第二人民醫院婦科2017 年1 月至2019 年4 月期間123 例早期宮頸癌行保留卵巢根治術患者作為研究對象，分為對照組（n=61）和觀察組（n=62）。對照組：年齡30～42 歲，平均（33.12±2.13）歲；病程：<1 年31 例，≥1 年30 例；病理組織學：鱗癌55 例，腺癌5 例，腺鱗癌1 例；癥狀：陰道接觸性流血50例，無接觸性出血11 例。觀察組：年齡30～43歲，平均（35.43±1.96）歲；病程：<1 年30 例，≥1 年32 例；病理組織學：鱗癌53 例，腺癌6 例，腺鱗癌3 例；癥狀：陰道接觸性流血55 例，無接觸性出血7 例?；颊咴谀挲g、病程、病理組織學和癥狀等比較，差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。

1.1.1 納入標準 ①年齡<45 歲；②患者平素月經周期規律，無經量過多等異常；③患者均經病理活檢確診；④患者雙側卵巢外觀無明顯異常；⑤患者知情同意。

1.1.2 排除標準 ①合并嚴重肝腎功能不全者；②存在卵巢癌家族史者；③存在血液系統和自身免疫性疾病。

1.2 方法

1.2.1 對照組 給予保留卵巢根治術，術后接受4個療程PT 方案［4］輔助化療。其中紫杉醇（哈爾濱萊博通藥業有限公司生產，國藥準字H20067522）劑量240 mg/m2，卡帕（國藥準字H37021356）75 mg/m2；靜脈滴注1～5 d，4 周為一個療程，共治療4 個療程。

1.2.2 觀察組 在對照組的基礎上增加GnRH 激動劑（國藥準字J20160052）治療，在化療前1 周給予3.6 mg GnRH 激動劑皮下注射，每隔4 周注射一次，連續注射4 個療程。兩組患者均治療4個療程。

1.3 觀察指標

比較兩組患者化療前后卵巢儲備功能、臨床妊娠情況和臨床療效。①卵巢儲備功能：測定分析基礎促卵泡刺激素（bFSH）、基礎雌二醇（bE2）、抗苗勒試管激素（AMH）及基礎竇卵泡數（bAFC）數值，采用女性卵巢功能評分進行評價。該量表共有11 個癥狀，重度：評分>30 分，中度21～30 分，輕度：6～20 分；正常：<5 分；總分為各癥狀評分之和，評分越高，說明患者卵巢儲備功能越差。②臨床妊娠情況：比較兩組患者化療后獲卵數、成熟數、受精數、卵胞漿內單精子顯微注射技術（intracytoplasmic sperm injection,ICSI）和臨床妊娠率。③臨床療效：在黃體中期時肌肉注射1.25 mg GnRH 激動劑（法國益普生公司生），當有2 個卵泡的直徑≥18 mm 時即可注射卵胞漿內ICSI 6 000～10 000 u 和促黃體素（luteinizing hormone,LH）30～100 IU/mL 誘導卵子成熟［5］。36 h后經陰道超聲行穿刺取卵術，取卵泡直徑≥10 mm，根據精液決定ICSI 受精狀況，受精卵培養3 d 后，依據Istanbul 標準行評定［6］。取卵72 h 后，確認患者需要進行胚胎移植的數目，剩余胚胎可冷凍保存。在移植2 周后測血人絨毛膜促性腺激素（hCG），妊娠試驗陽性為hCG>25 u/mL，4～5 周行B 超檢查，宮內見孕囊者則診斷為臨床妊娠。

1.4 統計學方法

采用SPSS 22.0 統計學軟件進行數據分析，計量資料（卵巢儲備功能）采用均數±標準差（）表示，采用t檢驗；計數資料（臨床妊娠情況）采用百分率（%）表示，采用χ2檢驗。P<0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組化療前后卵巢儲備功能比較

化療后，患者bFSH 增加，bE2、AMH 和bAFC 水平均下降；觀察組bE2、AMH 降低幅度高于對照組，bAFC 降低幅度低于對照組，bFSH 增加幅度低于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。見表1。

表1 兩組化療前后卵巢儲備功能比較（）

表1 兩組化療前后卵巢儲備功能比較（）

注：?與對照組比較，P<0.05。

2.2 兩組臨床妊娠情況比較

觀察組化療后獲卵數、成熟數、優胚數、ICSI卵子成熟率以及臨床妊娠率均高于對照組，差異有統計學意義（χ2=8.988,P=0.003），見表2。

表2 兩組化療后臨床妊娠情況比較 ［n(%)］

2.3 兩組臨床療效比較

治療后，觀察組胚胎移植數和胚胎冷凍數均高于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）；卵裂率和胚胎利用率也高于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。見表3。

表3 治療后兩組臨床療效比較

3 討論

卵巢是女性的主性器官，主要功能是分泌并排出卵子，還可分泌性激素，以促進女性性征的發育并維持性功能，承擔著延續生命的主要功能。隨著患者對生存質量要求日漸提高，保留卵巢根治術是目前臨床上治療早期宮頸癌的最常用方法，因此也成為臨床研究的重點問題。卵巢保留根治術能夠使患者獲益，提高患者生活質量。但是，患者術后需要化療，化療會嚴重損害卵巢功能，導致卵巢早衰，數目減少和組織纖維化，對患者造成不可逆性損傷［7］。因此，保護卵巢功能障礙就顯得十分必要。GnRH 激動劑可以保護卵巢功能，GnRH 由下丘腦合成后與垂體前葉受體結合，進一步釋放促性腺激素，又促進性腺分泌同時促進卵子的發育和成熟。進一步減少卵泡被化療藥物的破壞，提高早期宮頸癌行保留卵巢根治術后女性的妊娠率及存活率。

化療在治療宮頸癌的過程中對卵巢功能造成嚴重損害，影響生育能力。化療損傷卵巢是不可逆的，使卵泡數目不斷減少減少，最終導致卵巢組織纖維化［8］。本研究結果顯示，化療后，患者bFSH 增加，bE2、AMH 和bAFC 水平均下降；觀察組bE2、AMH 降低幅度高于對照組，bAFC 降低幅度低于對照組，bFSH 增加幅度低于對照組。bFSH、bE2、AMH 和bAFC 是評估卵巢功能的重要指標。評價卵巢功能的最敏感指標是血清AMH 水平，能直接反映卵巢儲備功能。GnRH 激動劑能夠通過AMH 分泌增加，延長動情周期時間，增加原始卵泡，從而達到保護卵巢功能的作用；同時，GnRH 激動劑可降低機體雌激素水平，將原始卵泡處于相對靜止狀態，預防卵巢纖維化，維持卵巢的穩定功能，避免化療藥物對卵巢功能造成損害，從而起到保護卵巢功能的目的。田苗等［9］在GnRH-a 對國內宮頸癌術后卵巢保護作用Meta 分析中，與本研究結果一致。

患者在化療后，卵巢功能維持在絕經期水平，導致患者不孕。GnRH 激動劑屬于可逆性卵巢功能抑制性藥物，減輕化療藥物的損害，在患者停藥后可逐漸恢復正常，因此，能維持較高的卵巢功能，達到保護卵巢的目的，還未明顯影響卵巢數目。觀察組化療后獲卵數、成熟數、優胚數、ICSI卵子成熟率以及臨床妊娠率均較對照組高。GnRH激動劑直接阻斷卵巢合成雌、孕激素并抑制原始卵泡成熟。臨床上，該種患者最常見的就是獲卵率和妊娠率低，原因是患者的卵巢功能與年齡增長密切聯系，時間就是最大的敵人，因此患者應抓緊時機治療，獲得可用胚胎就已經成功了一半。在治療后，觀察組的臨床妊娠率（38.71%），說明卵子質量為后續治療提供了一定胚胎保障，說明GnRH 激動劑對化療引起的卵巢功能損害具有一定的保護作用。胡明宗等［10］在對宮頸癌移位卵巢位點的初步研究中，與本研究結果一致。

另一方面，LH 對卵泡的發育有很大影響，如果分泌不足或被抑制都會導致不孕的發生。在正常月經周期中基礎值為5～10 IU/L，卵泡早期（月經2～3 d）促卵泡生成素（FSH）、LH 均維持在較低水平，排卵前會迅速升高，排卵后FSH、LH 迅速回到卵泡期水平LH 進一步被抑制，從而不足以維持多卵泡發育，導致不孕治療后。治療后，觀察組、胚胎移植數和胚胎冷凍數均高于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）；卵裂率和胚胎利用率也高于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。GnRH 激動劑在促排卵的后期聯合小劑量FSH 的使用，不會過導致早黃素化［11］，同時還能促進卵泡發育。GnRH 激動劑適量的使用，避免垂體過度抑制，有利于改善臨床結局。如果垂體過度抑制，常用的有效治療措施是適當增加LH 或FSH 劑量，均可改善卵巢功能，增加獲卵數量。在GnRH 激動劑增加LH 的治療過程中，兩者均能夠促進卵泡的發育能力，且半衰期作用時間長，與受體結合的能力更高。安菊生等［12］在放療對宮頸癌根治術患者卵巢功能影響中，與本研究結果一致。

綜上所述，GnRH 激動劑在早期宮頸癌的治療中，能改善患者卵巢儲備功能及臨床妊娠情況，能夠通過對增加原始卵泡數量，預防卵巢早衰，減少卵巢組織纖維化，提高臨床妊娠率，值得推廣。