老年慢性心力衰竭患者肌肉生長抑制素與合并肌少癥、心功能和預后的關系研究

蔣璐，龔國彪，康小蘭

心力衰竭是心血管疾病的最終發展狀態，隨著我國逐步進入老齡化社會，慢性心力衰竭（chronic heart failure，CHF）患者發病人數、死亡率和住院率逐年增高［1］。CHF作為一種慢性發展疾病，患者心功能的逐步惡化會進一步影響體內能量代謝［2］，尤其是造成骨骼肌代謝障礙，表現為體質量下降、骨骼肌萎縮或功能失調［3］。肌少癥是一種隨著年齡增長而進行性和全身性發展的綜合征，特點為肌肉量減少，可伴有肌肉強度下降和肌肉生理功能衰退［4］。因此，老年CHF患者常合并肌少癥，且二者之間相互影響，關系密切。研究表明，CHF合并肌少癥患者臨床預后更差［3］。肌肉生長抑制素（myostatin，MSTN）屬于轉化生長因子β家族，主要表達于骨骼肌組織，少量表達于心肌組織，其功能主要是抑制骨骼肌增加［5］。研究發現，生理狀態下心肌組織中MSTN表達很少，但心力衰竭患者的心肌組織中MSTN表達明顯升高，且升高幅度與心功能呈負相關［6］。因此，MSTN可能是老年CHF患者肌少癥和心功能惡化之間的橋梁因子。本研究旨在觀察老年CHF患者MSTN與合并肌少癥、心功能、預后之間的關系，以期為老年CHF患者的臨床治療提供參考。

1 對象與方法

1.1 研究對象 連續性選取2018年3月—2019年5月于重慶醫科大學附屬第一醫院大足醫院治療的老年CHF患者120例為研究對象。納入標準：（1）符合《急性心力衰竭的診治進展：2016 ESC 急慢性心力衰竭診斷和治療指南》［7］中的CHF診斷標準；（2）CHF的原發病為高血壓、冠心病和擴張型心肌病；（3）年齡為65歲以上；（4）簽署知情同意書。排除標準：（1）預計生存時間短于1年，心功能難以糾正；（2）急性心肌梗死、創傷、失血、膿毒癥等引起的急性心力衰竭（acute heart failure，AHF）；（3）嚴重肝功能不全，Child-Pugh分級為B級或C級；（4）嚴重腎功能不全，肌酐＞400 μmol/L或維持性透析；（5）妊娠期婦女；（6）合并惡性腫瘤。根據患者合并肌少癥情況，將其分為肌少癥組（n=49）和對照組（n=71）。肌少癥的診斷參照2016年亞洲肌少癥工作組制定的診斷標準［8］，即符合以下第1項的同時合并第2項或第3項即可確診：（1）相對骨骼肌質量指數男性＜7.0 kg/m2，女性＜5.4 kg/m2；（2）優勢手握力男性＜26 kg，女性＜18 kg；（3）步行速度＜0.8 m/s。本研究通過重慶醫科大學附屬第一醫院大足醫院倫理委員會審批。

1.2 一般資料收集 收集患者一般資料，包括性別、年齡、高血壓發生情況、糖尿病發生情況、冠心病發生情況、吸煙史（連續或累計吸煙6個月或以上定義為有吸煙史）、飲酒史（既往每周飲酒次數超過2次，飲酒量＞2兩/次定義為有飲酒史）、BMI、病程、紐約心臟病協會（New York Heart Association，NYHA）分級。

1.3 MSTN檢測 抽取患者空腹肘靜脈血10 ml左右，于4 ℃下以3 000 r/min離心15 min（離心半徑10 cm），留取上清液，于-80 ℃條件下冷凍保存。采用人MSTN ELISA試劑盒（上海遠幕生物科技有限公司生產，貨號：YE01354）檢測MSTN，嚴格按照試劑盒說明書進行操作。

1.4 心功能指標檢測 采用血清N末端腦鈉肽前體（N-terminal pro brain natriuretic peptide，NT-proBNP）、6 min步行距離（6 minutes walking distance，6MWD）、心臟超聲檢查結果評價患者心功能。其中血清NT-proBNP檢測由本院檢驗科完成。心臟超聲檢查由本院心超室通過Philips iE33彩色多普勒超聲顯像儀（探頭型號為S5-1）完成，其結果包括左心室舒張末期內徑（left ventricular end-diastolic dimension，LVEDD）、左心室短軸縮短率（left ventricular fractional shortening，LVFS）、左心室射血分數（left ventricular ejection fraction，LVEF）、左房室瓣口舒張期血流頻譜E峰與A峰比值（ratio of peak E to peak A of blood flow spectrum during diastole of mitral valve orifice，E/A）。根據LVEF，將患者分為射血分數降低的心力衰竭（heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF）組（LVEF＜40%，n=16）、射血分數中間值的心力衰竭（heart failure with mid-range ejection fraction，HFmrEF）組（LVEF為40%～＜50%，n=61）和射血分數保留的心力衰竭（heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF）組（LVEF≥50%，n=43）。

1.5 隨訪 所有患者在出院1年時進行電話隨訪，統計主要不良事件（包括因心力衰竭入院和全因死亡）發生情況。根據患者主要不良事件發生情況，將其分為預后良好組（未發生主要不良事件，n=85）和預后不良組（發生主要不良事件，n=35）。

1.6 統計學方法 本研究所有數據通過SPSS 20.0統計學軟件進行分析。符合正態分布的計量資料以（±s）表示，多組間比較采用單因素方差分析，組間兩兩比較采用SNK-q檢驗，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗；計數資料以相對數表示，組間比較采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 肌少癥組與對照組患者一般資料比較 肌少癥組與對照組患者性別、年齡、高血壓發生率、糖尿病發生率、冠心病發生率、吸煙史、飲酒史、病程和NYHA分級比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；肌少癥組患者BMI低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 肌少癥組與對照組患者一般資料比較Table 1 Comparison of general data between sarcopenia group and control group

2.2 肌少癥組和對照組患者MSTN、心功能指標、主要不良事件發生率比較 肌少癥組患者MSTN、NT-proBNP、主要不良事件發生率高于對照組，6MWD短于對照組，LVEF低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）；肌少癥組和對照組患者LVEDD、LVFS、E/A比較，差異無統計學意義（P＞0.05），見表2。

表2 肌少癥組和對照組患者MSTN、心功能指標、主要不良事件發生率比較Table 2 Comparison of MSTN，cardiac function indexes and the incidence of major adverse events between myopenia group and control group

2.3 HFrEF組、HFmrEF組、HFpEF組患者一般資料比較HFrEF組、HFmrEF組、HFpEF組患者性別、年齡、高血壓發生率、糖尿病發生率、冠心病發生率、吸煙史、飲酒史、BMI、病程比較，差異無統計學意義（P＞0.05），見表3。

表3 HFrEF組、HFmrEF組、HFpEF組患者一般資料比較Table 3 Comparison of general data among HFrEF group，HFmrEF group and HFpEF group

2.4 HFrEF組、HFmrEF組、HFpEF組患者MSTN、心功能指標、主要不良事件發生率比較 HFrEF組、HFmrEF組、HFpEF組患者MSTN、NT-proBNP、6MWD、主要不良事件發生率比較，差異有統計學意義（P＜0.05）；HFrEF組、HFmrEF組、HFpEF組患者LVEDD、LVFS、E/A比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。HFmrEF組、HFpEF組 患 者 MSTN、NT-proBNP、主要不良事件發生率低于HFrEF組，6MWD長于HFrEF組，差異有統計學意義（P＜0.05）；HFpEF組患者NT-proBNP低于HFmrEF組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表4。

表4 HFrEF組、HFmrEF組、HFpEF組患者MSTN、心功能指標、主要不良事件發生率比較Table 4 Comparison of MSTN，cardiac function indexes and the incidence of major adverse events among HFrEF group，HFmrEF group and HFpEF group

2.5 預后不良組與預后良好組患者一般資料比較 兩組患者性別、年齡、高血壓發生率、糖尿病發生率、冠心病發生率、吸煙史、飲酒史、BMI、病程比較，差異無統計學意義（P＞0.05），見表5。

表5 預后不良組與預后良好組患者一般資料比較Table 5 Comparison of general information between poor prognosis group and good prognosis group

2.6 預后不良組與預后良好組患者MSTN、心功能指標比較 預后不良組患者MSTN、NT-proBNP高于預后良好組，6MWD短于預后良好組，LVEF低于預后良好組，差異有統計學意義（P＜0.05）；預后不良組與預后良好組患者LVEDD、LVFS、E/A比較，差異無統計學意義（P＞0.05），見表6。

表6 預后不良組與預后良好組患者MSTN、心功能指標比較（±s）Table 6 Comparison of MSTN，cardiac function indexes between poor prognosis group and good prognosis group

表6 預后不良組與預后良好組患者MSTN、心功能指標比較（±s）Table 6 Comparison of MSTN，cardiac function indexes between poor prognosis group and good prognosis group

組別 例數 MSTN（μg/L） NT-proBNP（ng/L） 6MWD（m） LVEDD（mm） LVFS（%） LVEF（%） E/A預后不良組 35 26.3±7.3 755±253 379.2±101.2 55.7±1.4 37.5±1.2 45.3±6.5 0.9±0.1預后良好組 85 13.1±3.2 610±123 433.7±94.6 55.3±1.1 37.2±1.4 49.0±3.4 1.0±0.1 t值 14.166 4.194 2.807 1.431 1.014 3.984 1.393 P值 ＜0.001 ＜0.001 0.006 0.155 0.313 ＜0.001 0.166

3 討論

CHF患者由于心功能進行性惡化，導致腸道淤血及其他組織器官缺血，此時體內能量代謝受到干擾。尤其是老年CHF患者，基礎能量代謝下降和激素分泌水平降低的情況尤為明顯。老年CHF患者常合并肌少癥，二者之間相互影響，關系密切。MSTN屬于轉化生長因子β家族，其功能主要是抑制骨骼肌增加。本研究旨在分析老年CHF患者MSTN與合并肌少癥、心功能、預后之間的關系。

流行病學研究發現，進行性體質量減輕或消瘦是CHF患者預后不良的獨立危險因素［8］。這是由于肌肉萎縮與交感神經張力、血管收縮和內皮功能異常相關，其可進一步加重心力衰竭［9］。本研究結果顯示，120例老年CHF患者中，有49例合并肌少癥，占40.8%，說明老年CHF患者合并肌少癥的概率較高。肌少癥組患者MSTN高于對照組，提示老年CHF患者合并肌少癥可能與MSTN升高導致的肌肉萎縮加重有關。肌少癥組患者NT-proBNP、主要不良事件發生率高于對照組，6MWD短于對照組，LVEF低于對照組；提示肌少癥組患者心功能和臨床預后更差，因此該類患者值得深入研究。肌少癥的發生與年齡增長相關，因此大部分肌少癥相關研究的研究對象是老年患者。肌少癥和CHF的關系已有相關報道，如有學者發現合并肌少癥的老年CHF患者骨骼肌質量、骨骼肌功能及心功能均降低，而炎性因子（白介素6、腫瘤壞死因子α）及骨骼肌標志物C1q水平升高［10］，但該研究未涉及老年CHF合并肌少癥患者臨床預后的內容，這是與本研究的區別點。呼改鳳等［11］對182例老年CHF患者隨訪2年，結果提示，肌少癥患者因心力衰竭死亡率或因心力衰竭住院率更高，本研究結果與之相似，但該研究未涉及發病機制方面的內容。本研究結果顯示，預后不良組患者MSTN明顯升高。提示MSTN水平越高，老年CHF患者臨床預后越差。

本研究結果顯示，HFmrEF組、HFpEF組患者MSTN、NT-proBNP、主要不良事件發生率低于HFrEF組，6MWD長于HFrEF組；HFpEF組患者NT-proBNP低于HFmrEF組；提示MSTN升高可能與老年CHF患者心功能惡化有關。MSTN最早于1997年由美國霍普金斯大學發現，其主要功能是調節肌細胞生長和分化，同時也參與糖代謝的調控，抑制脂質沉積等［12］。MSTN與不同心功能的CHF患者臨床預后之間的研究報道極少，有學者通過比較不同心功能CHF患者MSTN水平發現，MSTN水平隨著心功能的惡化而升高，并且與臨床預后相關［13］。而該研究中，總體研究人群年齡低于本研究，且未針對老年CHF患者進行單獨分析。因而本研究結果是對該研究的進一步補充。

本研究結果顯示，預后不良組患者MSTN、NT-proBNP高于預后良好組，6MWD短于預后良好組，LVEF低于預后良好組，提示MSTN升高可能與老年CHF患者預后不良有關。

本研究尚存在一定局限性：本研究為單中心研究，且樣本量較小，同時缺乏藥物干預和心臟康復鍛煉的數據，存在一定的臨床偏倚，且缺乏相應的細胞/動物實驗進一步佐證本研究結論，這些將是后期研究需要完善的方向。

綜上所述，老年CHF患者MSTN升高可能與其合并肌少癥、心功能惡化、預后差有關。但本研究只進行了單因素分析，并未排除混雜因素干擾，因而本研究結論尚待進一步研究證實。

作者貢獻：蔣璐進行文章的構思與設計，撰寫與修訂論文；蔣璐、康小蘭進行數據收集、整理、統計學分析；龔國彪進行質量控制及審校，并對文章整體負責、監督管理。

本文無利益沖突。