腦梗死患者卒中后抑郁風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測列線圖模型的建立與驗(yàn)證

柯緒芬，張晗

卒中后抑郁是一種可發(fā)生于卒中后任何時(shí)間的繼發(fā)性抑郁，臨床主要表現(xiàn)為情緒低落、睡眠紊亂、自責(zé)自罪感等［1］。據(jù)報(bào)道，約有1/3的腦卒中患者會(huì)發(fā)生卒中后抑郁［2］，如未得到及時(shí)處理，可影響患者機(jī)體功能及社會(huì)功能的恢復(fù)，延長住院時(shí)間，加重醫(yī)療負(fù)擔(dān)，甚至增加患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)［3］，故卒中后抑郁的早期識(shí)別和及時(shí)預(yù)防具有重要的臨床意義。目前國內(nèi)外有關(guān)卒中后抑郁的報(bào)道大多集中在對發(fā)病原因、影響因素等方面的探究［4-5］，鮮有關(guān)于進(jìn)一步構(gòu)建相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型的報(bào)道。列線圖是一種由一簇互不相交的線段將多因素回歸分析結(jié)果展示在同一平面上的定量預(yù)測圖形［6］，憑借著可視可讀、簡捷實(shí)用的優(yōu)勢，在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域受到越來越多的重視和應(yīng)用［7］。已有文獻(xiàn)報(bào)道列線圖模型可用于評估腦梗死患者的預(yù)后［8］，但目前尚未形成有效且一致的卒中后抑郁風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測列線圖模型。基于此，本研究擬在單因素分析和多因素Logistic回歸分析的基礎(chǔ)上建立并驗(yàn)證腦梗死患者卒中后抑郁風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測列線圖模型，旨在為臨床對腦梗死患者發(fā)生卒中后抑郁的預(yù)防和干預(yù)提供一定的參考和依據(jù)。

1 對象與方法

1.1 研究對象 連續(xù)選取2017年7月—2020年6月馬鞍山十七冶醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科病房收治的腦梗死患者321例作為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2014》［9］中的腦梗死診斷標(biāo)準(zhǔn)，并經(jīng)影像學(xué)檢查確診；（2）首次發(fā)作，且病程＜4周；（3）無明顯的語言障礙（包括無感覺性失語、運(yùn)動(dòng)性失語）；（4）意識(shí)清楚。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）伴有嚴(yán)重癡呆或明顯智能障礙；（2）既往有抑郁癥病史及其他精神障礙性疾病；（3）合并嚴(yán)重心、肺、肝、腎臟系統(tǒng)疾病；（4）合并創(chuàng)傷、腫瘤、脫髓鞘或炎癥等腦器質(zhì)性疾病。為防止模型的過度擬合，采用整群隨機(jī)分組法將患者分為建模集（n=239）和驗(yàn)證集（n=82）。本研究經(jīng)馬鞍山十七冶醫(yī)院倫理委員會(huì)審批通過，所有患者簽署知情同意書。

本研究創(chuàng)新點(diǎn)：

目前國內(nèi)外尚未見有關(guān)個(gè)體化、定量化評估卒中后抑郁的文獻(xiàn)發(fā)表，本文首次將列線圖模型用于預(yù)測腦梗死患者發(fā)生卒中后抑郁的風(fēng)險(xiǎn)，并采用內(nèi)外部驗(yàn)證、H-L擬合優(yōu)度檢驗(yàn)和ROC曲線多角度證明了模型具有良好的預(yù)測效能，為腦梗死患者的臨床預(yù)后評估提供了一種新的途徑。

1.2 研究方法 參考既往文獻(xiàn)中卒中后抑郁的危險(xiǎn)因素［10-11］，同時(shí)結(jié)合專家意見，收集患者資料，包括：（1）基本信息：包括性別、年齡、文化程度、職業(yè)類型（根據(jù)我國職業(yè)情況，將公務(wù)員、教職工、醫(yī)務(wù)人員、司機(jī)等歸為腦力型職業(yè)，將農(nóng)民、工人、快遞員、保安等歸為勞力型職業(yè)）、婚姻情況；（2）既往史：包括是否吸煙（每天吸煙1支以上，時(shí)間超過1年定義為吸煙）、有無高血壓、有無糖尿病、有無冠心病；（3）臨床資料：包括病灶側(cè)別、病灶數(shù)量、病變部位（額葉、顳葉、頂葉、枕葉、基底核區(qū)、側(cè)室旁、腦干、丘腦、小腦）、同型半胱氨酸水平和美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（National Institute of Health Stroke Scale，NIHSS）評分。其中同型半胱氨酸水平于患者入院次日清晨抽取空腹靜脈血測定，參照高同型半胱氨酸血癥界定值，將＞15 μmol/L界定為異常增高［12］；NIHSS評分于患者入院7 d后評定，將談頌等［13］報(bào)道中的預(yù)測卒中后抑郁的最佳界定值6分作為本研究的界值。

1.3 卒中后抑郁診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《卒中后抑郁臨床實(shí)踐的中國專家共識(shí)》［14］中的診斷標(biāo)準(zhǔn)，所有患者于術(shù)后首次意識(shí)完全恢復(fù)時(shí)采用90秒四問題提問法進(jìn)行初篩，如果回答均為“是”，則進(jìn)行下一步的評估，否則剔除。第二步采用漢密爾頓抑郁量表進(jìn)行評估，將漢密爾頓抑郁量表評分≥7分判定為卒中后抑郁。即日起每3 d評估1次，評估終點(diǎn)事件為漢密爾頓抑郁量表評分≥7分，持續(xù)評估至患者出院當(dāng)天。根據(jù)建模集患者卒中后抑郁發(fā)生情況，將其分為卒中后抑郁組和非卒中后抑郁組。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)數(shù)資料以相對數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料以（x± s）表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；腦梗死患者發(fā)生卒中后抑郁的影響因素分析采用多因素Logistic回歸分析；采用R 3.5.3軟件包和rms程序包建立列線圖模型，同時(shí)應(yīng)用Bootstrap方法重復(fù)抽樣1 000次進(jìn)行內(nèi)、外部驗(yàn)證，分別采用H-L擬合優(yōu)度檢驗(yàn)和ROC曲線評估列線圖模型的校準(zhǔn)度和區(qū)分度。雙側(cè)檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 321例腦梗死患者中，有97例（30.2%）發(fā)生卒中后抑郁。建模集患者中有74例（31.0%）發(fā)生卒中后抑郁。

2.2 卒中后抑郁組和非卒中后抑郁組患者資料比較卒中后抑郁組和非卒中后抑郁組患者性別、年齡、文化程度、婚姻情況、吸煙率、病灶側(cè)別、病灶數(shù)量和有高血壓、糖尿病、冠心病者所占比例及顳葉、頂葉、枕葉、側(cè)室旁、小腦病變者所占比例比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；卒中后抑郁組患者腦力型職業(yè)、同型半胱氨酸水平≥15 μmol/L、NIHSS評分≥6分者所占比例和額葉、基底核區(qū)、腦干、丘腦病變者所占比例高于非卒中后抑郁組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 卒中后抑郁組和非卒中后抑郁組患者資料比較Table 1 Comparison of data of patients between post-stroke depression group and non-post-stroke depression group

2.3 腦梗死患者發(fā)生卒中后抑郁影響因素的多因素Logistic回歸分析 以腦梗死患者是否發(fā)生卒中后抑郁為因變量（賦值：發(fā)生=1，未發(fā)生=0），以職業(yè)類型（賦值：勞力型職業(yè)=1，腦力型職業(yè)=0）、額葉病變（賦值：是=1，否=0）、基底核區(qū)病變（賦值：是=1，否=0）、腦干病變（賦值：是=1，否=0）、丘腦病變（賦值：是=1，否=0）、同型半胱氨酸水平（賦值：≥15 μmol/L=1，＜15 μmol/L=0）和NIHSS評分（賦值：≥6分=1，＜6分=0）為自變量，進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，腦力型職業(yè)、額葉病變、基底核區(qū)病變、腦干病變、丘腦病變、同型半胱氨酸水平≥15 μmol/L、NIHSS評分≥6分是腦梗死患者發(fā)生卒中后抑郁的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＜0.05），見表2。

表2 腦梗死患者發(fā)生卒中后抑郁影響因素的多因素Logistic回歸分析Table 2 Multivariate Logistic regression analysis on influencing factors of post-stroke depression in patients with cerebral infarction

2.4 腦梗死患者卒中后抑郁風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測列線圖模型的建立與驗(yàn)證

2.4.1 腦梗死患者卒中后抑郁風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測列線圖模型的建立 依據(jù)多因素Logistic回歸分析結(jié)果建立腦梗死患者卒中后抑郁風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測列線圖模型，見圖1。根據(jù)繪制出的列線圖模型，各條評分線段左側(cè)端點(diǎn)均對應(yīng)0分，右側(cè)端點(diǎn)自腦力型職業(yè)指標(biāo)起依次為32、86、47、49、50、57.5、100分，總分421.5分。列線圖模型總分越高，相對應(yīng)的腦梗死患者卒中后抑郁發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)越高。

圖1 腦梗死患者卒中后抑郁風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測列線圖模型Figure 1 Nomogram model for predicting the risk of post-stroke depression in patients with cerebral infarction

2.4.2 腦梗死患者卒中后抑郁風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測列線圖模型的驗(yàn)證 建模集和驗(yàn)證集的H-L擬合優(yōu)度檢驗(yàn)的χ2值分別為5.541、4.473，P值分別為0.127、0.634，提示列線圖模型具有較好的預(yù)測準(zhǔn)確度，見圖2、3；列線圖模型預(yù)測建模集和驗(yàn)證集的腦梗死患者發(fā)生卒中后抑郁的ROC曲線下面積分別為0.826〔95%CI（0.787，0.862）〕和0.793〔95%CI（0.761，0.824）〕，提示列線圖模型具有較好的區(qū)分度，見圖4、5。

圖2 列線圖模型預(yù)測建模集的腦梗死患者發(fā)生卒中后抑郁的校正曲線Figure 2 Calibration curve of post-stroke depression in patients with cerebral infarction in modeling set predicted by nomogram model

圖3 列線圖模型預(yù)測驗(yàn)證集的腦梗死患者發(fā)生卒中后抑郁的模型校正曲線Figure 3 Calibration curve of post-stroke depression in patients with cerebral infarction in validation set predicted by nomogram model

圖4 列線圖模型預(yù)測建模集的腦梗死患者發(fā)生卒中后抑郁的ROC曲線Figure 4 ROC curve of stroke depression in patients with cerebral infarction in modeling set predicted by nomogram model

圖5 列線圖模型預(yù)測驗(yàn)證集的腦梗死患者發(fā)生卒中后抑郁的ROC曲線Figure 5 ROC curve of post-stroke depression in patients with cerebral infarction in validation set predicted by nomogram model

3 討論

3.1 腦梗死患者卒中后抑郁的發(fā)生情況 卒中后抑郁是腦梗死后常見的并發(fā)癥，可發(fā)生于腦梗死的各個(gè)階段。GOLDMANN等［15］在對193例腦梗死患者的研究中發(fā)現(xiàn)，卒中后抑郁的患病率為22.0%～32.6%；國內(nèi)文獻(xiàn)報(bào)道有8%～46%的腦梗死患者患有卒中后抑郁［16］。本研究結(jié)果顯示，腦梗死患者卒中后抑郁發(fā)生率為30.2%，與上述研究結(jié)果基本一致，提示卒中后抑郁在腦梗死患者中的發(fā)病率較高。卒中后抑郁的具體發(fā)病機(jī)制目前尚未明確，目前國內(nèi)外主要認(rèn)同內(nèi)源性生物學(xué)機(jī)制和反應(yīng)性機(jī)制兩種假說，其中內(nèi)源性生物學(xué)機(jī)制包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)破壞、神經(jīng)遞質(zhì)紊亂、血管病變、同型半胱氨酸水平升高等，反應(yīng)性機(jī)制包括不良的家庭關(guān)系、心理因素、生活習(xí)慣、社會(huì)支持系統(tǒng)等［17-18］。臨床更多認(rèn)為卒中后抑郁是兩種機(jī)制綜合作用的結(jié)果，而掌握相關(guān)疾病誘發(fā)因素對卒中后抑郁的預(yù)測和防控尤為關(guān)鍵。

3.2 腦梗死患者發(fā)生卒中后抑郁的影響因素 倪婷等［19］在評估300例住院卒中患者時(shí)發(fā)現(xiàn)，卒中后抑郁與職業(yè)狀況明顯相關(guān)。本研究結(jié)果顯示，卒中后抑郁組患者腦力型職業(yè)者所占比例高于非卒中后抑郁組；腦力型職業(yè)是腦梗死患者發(fā)生卒中后抑郁的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。行政、教育、衛(wèi)生等腦力型勞動(dòng)者常需要運(yùn)用大腦神經(jīng)系統(tǒng)對工作任務(wù)進(jìn)行記憶、研究，精神狀況長期處于緊繃狀態(tài)，人際關(guān)系較為復(fù)雜，發(fā)生腦梗死后由于神經(jīng)功能受損多數(shù)難以回歸崗位繼續(xù)工作，心理落差感和受到的打擊更大，從而更易發(fā)生卒中后抑郁。WEI等［20］研究顯示，卒中后抑郁與辭職相關(guān)，支持了以上觀點(diǎn)。目前臨床大多認(rèn)為左側(cè)半球損傷與卒中后抑郁相關(guān)，推測可能是由于去甲腎上腺素和5-羥色胺神經(jīng)元胞體位于腦干，其軸突經(jīng)丘腦、基底核到達(dá)額葉皮質(zhì)，以上部位病變可影響神經(jīng)遞質(zhì)傳導(dǎo)通路，導(dǎo)致去甲腎上腺素和5-羥色胺含量下降，從而易引起卒中后抑郁［21］。本研究結(jié)果顯示，卒中后抑郁組患者額葉、基底核區(qū)、腦干、丘腦病變者所占比例高于非卒中后抑郁組；額葉病變、基底核區(qū)病變、腦干病變、丘腦病變是腦梗死患者發(fā)生卒中后抑郁的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。LI等［22］提出血清同型半胱氨酸水平≥ 16.5 μmol/L〔OR=6.13，95%CI（3.32，14.16），P＜0.001〕是腦梗死患者發(fā)生卒中后抑郁的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，CHENG等［23］也報(bào)道同型半胱氨酸水平升高與卒中后抑郁的風(fēng)險(xiǎn)明顯相關(guān)。本研究結(jié)果顯示，卒中后抑郁組患者同型半胱氨酸水平≥15 μmol/L者所占比例高于非卒中后抑郁組；同型半胱氨酸水平≥15 μmol/L是腦梗死患者發(fā)生卒中后抑郁的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。高同型半胱氨酸水平升高表明體內(nèi)可能存在葉酸和B族維生素的缺乏，導(dǎo)致去甲腎上腺素和5-羥色胺等與情緒相關(guān)的神經(jīng)遞質(zhì)的合成受阻，同時(shí)同型半胱氨酸可增加細(xì)胞毒性和氧化應(yīng)激反應(yīng)，引起患者認(rèn)知功能障礙和情感障礙，從而更易出現(xiàn)卒中后抑郁。多項(xiàng)研究顯示，NIHSS評分是卒中后抑郁的危險(xiǎn)因素［24-25］，本研究結(jié)果顯示，卒中后抑郁組患者NIHSS評分≥6分者所占比例高于非卒中后抑郁組；NIHSS評分≥6分是腦梗死患者發(fā)生卒中后抑郁的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。NIHSS評分與患者神經(jīng)功能缺損程度呈正相關(guān)，NIHSS評分越高，5-羥色胺、多巴胺等胺類遞質(zhì)相關(guān)部位受損的風(fēng)險(xiǎn)越大，可能引起遞質(zhì)分泌紊亂，從而誘發(fā)卒中后抑郁。

3.3 腦梗死患者卒中后抑郁風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測列線圖模型的建立及護(hù)理干預(yù) 早前國內(nèi)已有文獻(xiàn)通過Boosted回歸樹方法，基于訓(xùn)練集提取出的卒中后抑郁風(fēng)險(xiǎn)因子建立了預(yù)測腦卒中幸存者卒中后抑郁發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的樹形模型，該模型共有6個(gè)節(jié)點(diǎn)、8條路徑，且經(jīng)驗(yàn)證具備良好的預(yù)測效果（ROC曲線下面積為0.893）［26］。同樣，本研究為避免過度擬合，將腦梗死患者分為建模集和驗(yàn)證集，并基于建模集篩選出的危險(xiǎn)因子建立了腦梗死患者卒中后抑郁風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測列線圖模型。與樹形模型相比，由不同長短、帶有刻度的線段組成的列線圖模型更為簡潔、直觀。同時(shí)，列線圖模型采用賦分的方式體現(xiàn)各項(xiàng)風(fēng)險(xiǎn)因子的貢獻(xiàn)率，對每例患者卒中后抑郁的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行量化，更適合用于臨床的個(gè)體化評估。此外，本研究采用了多種驗(yàn)證方法對列線圖模型的預(yù)測效能進(jìn)行了系統(tǒng)評估，結(jié)果顯示，建模集和驗(yàn)證集的H-L擬合優(yōu)度檢驗(yàn)的χ2值分別為5.541、4.473，P值分別為0.127、0.634，曲線下面積分別為0.826〔95%CI（0.787，0.862）〕和0.793〔95%CI（0.761，0.824）〕，多角度證明了其具有良好的預(yù)測效能。醫(yī)護(hù)人員可根據(jù)列線圖模型中的各單項(xiàng)指標(biāo)的不同狀態(tài)對患者的卒中后抑郁風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行動(dòng)態(tài)評估，并以降低總分為目標(biāo)制定相應(yīng)的干預(yù)措施。列線圖模型中腦力型職業(yè)為32分，額葉病變?yōu)?6分，基底核區(qū)病變?yōu)?7分，腦干病變?yōu)?9分，丘腦病變?yōu)?0分，NHISS評分≥6分為100分，臨床應(yīng)加強(qiáng)具有上述職業(yè)和病變特征的腦梗死患者的抑郁自我防護(hù)意識(shí)，保持其情緒穩(wěn)定。同時(shí)，同型半胱氨酸水平≥15 μmol/L為57.5分，提示醫(yī)護(hù)人員應(yīng)指導(dǎo)患者戒煙、戒酒，堅(jiān)持“三低”飲食，適當(dāng)服用葉酸以降低血液中同型半胱氨酸水平。此外，醫(yī)護(hù)人員還可依據(jù)列線圖模型個(gè)體化評分將患者進(jìn)行危險(xiǎn)分層，然后進(jìn)行健康教育、心理護(hù)理、社會(huì)家庭支持和康復(fù)護(hù)理等預(yù)防性護(hù)理，以做到護(hù)理工作的分級(jí)展開，從而提高預(yù)防性護(hù)理的工作效率和醫(yī)療資源的分配合理性。

綜上所述，腦力型職業(yè)、額葉病變、基底核區(qū)病變、腦干病變、丘腦病變、同型半胱氨酸水平≥15 μmol/L、NIHSS評分≥6分是腦梗死患者發(fā)生卒中后抑郁的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，基于上述危險(xiǎn)因素建立的列線圖模型可有效評估和量化腦梗死患者發(fā)生卒中后抑郁的風(fēng)險(xiǎn)。本研究的局限性在于：（1）納入的樣本量有限，且均來自同一研究中心，存在選擇偏倚；（2）卒中后抑郁的發(fā)病機(jī)制和各危險(xiǎn)因子對卒中后抑郁的影響機(jī)制尚未完全明確。故本模型有待今后的研究予以進(jìn)一步完善。

作者貢獻(xiàn)：柯緒芬進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)、可行性分析，資料收集、整理，撰寫論文，負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，并對文章整體負(fù)責(zé)、監(jiān)督管理；張晗進(jìn)行論文和英文的修訂。

本文無利益沖突。