多西他賽聯合順鉑治療晚期肺腺癌患者的臨床療效及其對免疫功能的影響

付茂月，雷開鍵，賈鈺銘，陳潔，舒艷玲

肺癌是世界范圍內常見的惡性腫瘤之一，病死率位居惡性腫瘤首位［1］。非小細胞肺癌（NSCLC）發病率占所有肺癌患病人數的80%，其中肺腺癌占50%［2］。肺腺癌較易發生遠處轉移，常見轉移部位有淋巴結、肝、骨、腦和腎上腺等［3］。肺腺癌的發生發展與多種細胞基因表達和生物過程相關，而基因的異常表達與多種酶活性、受體或離子通道等功能相關，可參與細胞周期、增殖、黏附及細胞外基質形成、免疫和炎癥反應等過程，這也是導致肺腺癌細胞易脫落、易侵襲和免疫逃逸的原因［4］。順鉑化療是晚期肺腺癌患者的主要治療方案，其可延長患者的生存時間、提高生活質量［5］。多西他賽是肺腺癌的二線標準化治療方案，其具有促進微管聚合的作用，并可抑制微管解聚，從而使細胞分裂停留在G2/M期，阻止腫瘤細胞有絲分裂［6-7］。本研究旨在探討多西他賽聯合順鉑治療晚期肺腺癌患者的臨床療效及其對免疫功能的影響，以期為臨床治療提供參考，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取宜賓市第二人民醫院2014年3月—2020年3月收治的晚期肺腺癌患者120例，均經病理組織學和細胞學確診為肺腺癌，并根據《中國原發性肺癌診療規范（2015年版）》［8］確定其TNM分期為Ⅲ～Ⅳ期。納入標準：（1）無手術指征或不愿意放療；（2）血常規、肝腎功能和心電圖檢查正常；（3）預計生存時間＞3個月；（4）既往未接受過放化療；（5）本次化療時間≥2個周期。排除標準：（1）患有其他惡性腫瘤者；（2）同時接受其他抗腫瘤藥物治療者。采用隨機數字表法將所有患者分為觀察組和對照組，各60例。觀察組中男38例，女22例；年齡32～76歲，平均年齡（56.5±6.3）歲；TNM分期：Ⅲ期36例，Ⅳ期24例。對照組中男36例，女24例；年齡31～78歲，平均年齡（54.5±7.2）歲；TNM分期：Ⅲ期34例，Ⅳ期26例。兩組患者性別（χ2=0.141）、年齡（t=1.619）、TNM分期（χ2=0.137）比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。本研究經宜賓市第二人民醫院醫學倫理委員會審核批準，患者對本研究知情并簽署知情同意書。

1.2 方法 兩組患者均給予止吐、抑制胃酸分泌的藥物以減輕胃腸道的不良反應，并給予保肝藥物，充分水化順鉑以減輕腎毒性。化療前及每個化療周期的第8、15天檢測患者血常規、肝腎功能及心電圖。

對照組患者采用紫杉醇（哈藥集團生物工程有限公司生產，國藥準字H20059962）聯合順鉑（齊魯制藥有限公司生產，國藥準字H37021362）治療，即在患者化療第1天，靜脈滴注紫杉醇135 mg/m2；第1～3天，靜脈滴注順鉑25 mg/m2。觀察組患者采用多西他賽（浙江海正藥業股份有限公司生產，國藥準字H20093092）聯合順鉑治療，即在患者化療第1天，靜脈滴注多西他賽75 mg/m2；第1～3天，靜脈滴注順鉑25 mg/m2。兩組患者均以21 d為1個化療周期，持續化療2個周期。

1.3 觀察指標

1.3.1 臨床療效 比較兩組患者的臨床療效，參照實體瘤治療療效標準將臨床療效分為完全緩解（CR）：患者治療后持續4周的影像學檢查顯示病灶完全消失；部分緩解（PR）：患者治療后病灶減少＞50%，且持續4周無新發病灶；穩定（SD）：患者治療后病灶減小＜50%或增大＜25%，且未出現新發病灶；進展（PD）：病灶增大＞25%或出現新發病灶［9］。

1.3.2 癌因性疲乏程度 采用癌因性疲乏量表（CFS）評價兩組患者治療前后癌因性疲乏程度，該量表內容包括軀體疲乏、情感疲乏和認知疲乏，總分60分，分數越高表明患者癌因性疲乏程度越高。

1.3.3 腫瘤標志物 將患者血清和辣根過氧化物酶（HRP）加入固相包被有抗體的微孔板中，待測分子與HRP的結合物和固相載體上的抗體特異性結合后，加入魯米諾Luminol發光底液，通過計算各孔的光子數和數學模型定量分析待測分子。應用全自動電化學發光免疫分析儀檢測兩組患者治療前后癌胚抗原（CEA）、神經元特異性烯醇化酶（NSE）和細胞角蛋白19片段（CYFRA21-1）。

1.3.4 免疫功能指標 應用流式細胞分析儀檢測兩組患者治療前后CD3+細胞分數、CD4+細胞分數、CD8+細胞分數和自然殺傷（NK）細胞分數。

1.3.5 毒副作用及1年存活率 治療過程中觀察兩組患者毒副作用發生情況，毒副作用評價標準參照WHO抗癌藥物常見毒副作用分級標準，包括骨髓抑制（中性粒細胞減少、血小板減少）、胃腸道反應（惡心、嘔吐）、脫發。隨訪1年，計算兩組患者1年存活率。

1.4 統計學方法 應用SPSS 20.0統計軟件進行數據處理。計量資料以（x± s）表示，兩組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；計數資料以相對數表示，組間比較采用χ2檢驗；等級資料比較采用秩和檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床療效 觀察組患者臨床療效優于對照組，差異有統計學意義（u=3.304，P=0.001），見表1。

表1 兩組患者臨床療效〔n（%）〕Table 1 Clinical effect in the two groups

2.2 癌因性疲乏程度 兩組患者治療前軀體疲乏評分、情感疲乏評分、認知疲乏評分、CFS總分及治療后軀體疲乏、情感疲乏、認知疲乏評分比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；觀察組患者治療后CFS總分低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者治療前后CFS評分比較（±s，分）Table 2 Comparison of CFS score between the two groups before and after treatment

表2 兩組患者治療前后CFS評分比較（±s，分）Table 2 Comparison of CFS score between the two groups before and after treatment

注：CFS=癌因性疲乏量表

組別 例數 軀體疲乏評分 情感疲乏評分 認知疲乏評分 CFS總分治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 60 16.98±3.48 15.11±3.12 9.18±2.27 8.68±2.84 9.37±2.17 8.97±1.51 35.53±4.41 32.76±3.29觀察組 60 17.05±3.45 14.21±3.19 9.48±2.54 7.43±2.05 9.07±1.53 8.54±1.24 35.60±4.85 29.84±3.87 t值 0.111 1.562 0.682 1.880 0.875 1.705 0.083 4.453 P值 0.912 0.121 0.496 0.063 0.383 0.091 0.934 ＜0.001

2.3 腫瘤標志物變化情況 兩組患者治療前CEA、NSE和CYFRA21-1水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；觀察組患者治療后CEA、NSE和CYFRA21-1水平低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組患者治療前后CEA、NSE和CYFRA21-1水平比較（±s，ng/L）Table 3 Comparison of CEA，NSE and CYFRA21-1 levels between the two groups before and after treatment

表3 兩組患者治療前后CEA、NSE和CYFRA21-1水平比較（±s，ng/L）Table 3 Comparison of CEA，NSE and CYFRA21-1 levels between the two groups before and after treatment

注：CEA=癌胚抗原，NSE=神經元特異性烯醇化酶，CYFRA21-1=細胞角蛋白19片段

組別 例數 CEA NSE CYFRA21-1治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 60 26.54±12.64 16.31±6.51 29.61±5.34 26.37±4.61 8.14±3.47 6.21±2.01觀察組 60 27.32±12.14 12.47±6.17 27.51±9.24 23.67±4.27 8.36±3.53 4.69±2.41 t值 0.344 3.316 1.524 3.328 0.344 3.751 P值 0.730 0.001 0.130 0.001 0.731 ＜0.001

2.4 免疫功能指標變化情況 兩組患者治療前CD3+、CD4+、CD8+、NK細胞分數比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；觀察組患者治療后CD3+、CD4+、CD8+、NK細胞分數高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表4。

表4 兩組患者治療前后免疫功能指標比較（±s，%）Table 4 Comparison of immune function indexes between the two groups before and after treatment

表4 兩組患者治療前后免疫功能指標比較（±s，%）Table 4 Comparison of immune function indexes between the two groups before and after treatment

注：NK=自然殺傷

+細胞分數 NK細胞分數治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 60 62.21±8.44 66.54±4.61 33.27±4.27 35.82±4.71 22.17±5.41 25.87±3.84 15.21±5.34 18.11±4.46觀察組 60 63.07±7.24 69.67±4.71 34.78±5.34 38.71±4.27 23.47±6.53 30.64±5.43 15.98±4.07 20.64±4.23 t值 0.599 3.678 1.711 3.521 1.187 5.555 0.888 3.188 P值 0.550 ＜0.001 0.090 ＜0.001 0.237 ＜0.001 0.376 0.001組別 例數 CD3+細胞分數 CD4+細胞分數 CD8

2.5 毒副作用發生情況及1年存活率 觀察組患者毒副作用發生率為43.3%（26/60），低于對照組的66.7%（40/60），差異有統計學意義（χ2=6.599，P=0.010），見表5。觀察組患者1年存活率為46.7%（28/60），與對照組的33.3%（20/60）比較，差異無統計學意義（χ2=2.222，P=0.136）。

表5 兩組患者治療期間毒副作用發生情況〔n（%）〕Table 5 Incidence of toxic and side effects of the two groups during treatment

3 討論

晚期肺腺癌患者癌細胞多已發生轉移，累及多個臟器或組織，失去了手術治療的最佳時機，因而患者多考慮采用化療、放療或介入治療［10］。晚期癌癥的治療目的在于減輕患者疾病負擔，延長患者壽命，提高生活質量［11］。目前，臨床治療晚期肺腺癌患者多采用以鉑類為主的抗癌藥物，但較易出現多種毒副作用，達不到預期的治療效果。

多西他賽是一種廣譜抗癌藥物，主要通過破壞腫瘤細胞周期而起到抗腫瘤作用，其作用機制類似于紫杉醇，但其在細胞內的作用時間及濃度高于紫杉醇［12］。多西他賽進入細胞后可作用于微管蛋白，可促使微管蛋白聚合，形成無功能性微管，進而影響紡錘體功能，阻礙腫瘤細胞的有絲分裂，進而抑制腫瘤細胞增殖［13］。國外學者ROSZMOWSKI等［14］研究表明，多西他賽能提高NSCLC患者的生活質量，延長其生存時間。JIANG等［15］研究發現，多西他賽聯合卡鉑治療NSCLC患者的1、2年存活率分別為46.5%、20.0%，常見毒副作用主要為骨髓抑制，但均在患者耐受范圍內。順鉑是第一代鉑類絡合物，具有廣譜抗腫瘤作用，其中的鉑原子能交聯在DNA鏈上，抑制腫瘤細胞DNA復制和轉錄，導致DNA鏈無法形成，進而破壞細胞的有絲分裂［16］。PUJOL等［17］進行的Meta分析結果顯示，采用含鉑類藥物治療NSCLC患者可降低1年死亡風險。本研究結果顯示，對照組患者1年存活率為33.3%，觀察組為46.7%，與既往文獻報道相似［14-15］，兩組患者1年存活率比較差異無統計學意義，可能與本研究納入樣本量較小有關。

晚期肺腺癌患者常表現為身體疲乏、情緒低落、思維模糊等癌因性疲乏，CFS可較準確地反映患者的癌因性疲乏程度。本研究結果顯示，觀察組患者臨床療效優于對照組，CFS總分低于對照組，表明多西他賽聯合順鉑治療晚期肺腺癌患者的臨床療效確切，且可有效減輕癌因性疲乏程度。

腫瘤標志物多存在于腫瘤體內，脫落后可進入血液，其中CEA與腫瘤分期有關，CEA水平升高表明疾病進展快，患者生存時間短，可間接反映患者的治療效果［18］。NSE主要存在于人體的神經組織中，是一種糖代謝酶，與神經損傷性疾病相關［19］。有研究表明，NSCLC患者NSE水平較高［20］。CYFRA21-1是晚期肺腺癌患者預后的獨立預測標志物，主要存在于腫瘤細胞內，由腫瘤細胞釋放入血［21］。本研究結果顯示，觀察組患者治療后CEA、NSE和CYFRA21-1水平低于對照組，表明多西他賽聯合順鉑治療可有效抑制晚期肺腺癌患者病情進展，減輕神經損傷。T淋巴細胞亞群具有抵抗病毒、調節機體免疫功能的作用，其中CD3+細胞是總的人體成熟T淋巴細胞；CD4+細胞是一種輔助細胞，可反映機體免疫功能；CD8+細胞是細胞毒性T淋巴細胞，而NK細胞與抗腫瘤作用有關［22］。本研究結果顯示，觀察組患者治療后CD3+、CD4+、CD8+、NK細胞分數高于對照組，表明多西他賽聯合順鉑可有效增加晚期肺腺癌患者T淋巴細胞亞群，進而提高機體免疫功能。化療的主要毒副作用包括骨髓抑制、胃腸道反應和脫發等，本研究結果顯示，觀察組患者毒副作用發生率低于對照組，表明多西他賽聯合順鉑治療晚期肺腺癌患者可減少毒副作用，較易被患者接受。

綜上所述，多西他賽聯合順鉑治療晚期肺腺癌患者的臨床療效確切，可有效提高患者免疫功能，抑制病情進展，減少毒副作用。但本研究仍存在一定不足：本研究納入樣本量較小、隨訪時間短，且為單中心研究，導致結果可能存在偏倚，今后可擴大樣本量、延長隨訪時間聯合多中心進一步驗證本研究結論。

作者貢獻：付茂月、雷開鍵進行文章的構思與設計；舒艷玲進行研究的實施與可行性分析，論文的修訂；雷開鍵、賈鈺銘、陳潔進行數據收集、整理、分析；付茂月進行結果分析與解釋，撰寫論文；雷開鍵負責文章的質量控制及審校，并對文章整體負責、監督管理。

本文無利益沖突。