老年晚期非小細(xì)胞肺癌患者治療方式與預(yù)后的相關(guān)性分析

張貝貝，田應(yīng)選，霍樹芬，尚文麗，劉凌華，王君，任小平

隨著中國人口老齡化進(jìn)程的加快，肺癌在老年人中的發(fā)病率呈逐年上升趨勢［1］，其中非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）約占肺癌總?cè)藬?shù)的80%以上［2］。大部分老年肺癌患者被發(fā)現(xiàn)時(shí)已經(jīng)處于局部晚期或晚期，其中局部晚期NSCLC患者腫瘤異質(zhì)性很高，其治療仍存在很多爭議［3］；針對這部分老年群體，目前缺少對其治療現(xiàn)狀及預(yù)后情況的真實(shí)世界研究；現(xiàn)實(shí)中，老年NSCLC患者因?qū)δ挲g、衰老、器官功能下降等客觀因素的顧慮及對手術(shù)創(chuàng)傷、放化療毒副作用的恐懼，其更容易接受保守治療或毒副作用輕微的靶向免疫治療。目前，已發(fā)現(xiàn)的肺癌驅(qū)動(dòng)基因中以表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）與間變性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）最常見，靶點(diǎn)的突變陽性率為34%～57%，但隨著EGFR-酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor，TKI）、ALK-TKI等分子靶向藥物的發(fā)展，治療過程中不斷產(chǎn)生耐藥性，使分子靶向治療進(jìn)入“瓶頸期”［4］；同時(shí)，現(xiàn)實(shí)生活中老年人的病理組織學(xué)獲取困難及靶向免疫藥物的可及性較差等問題，致使靶向免疫治療在老年患者中較難實(shí)現(xiàn)個(gè)體化和精準(zhǔn)化。因此，絕大多數(shù)老年晚期肺癌患者依舊接受傳統(tǒng)放化療及最佳支持治療（best supportive care，BSC）（包括腫瘤相關(guān)癥狀的控制、抗腫瘤治療合并癥的處理、整體治療結(jié)束后的康復(fù)治療［5］）。本研究旨在分析老年晚期NSCLC患者治療方式與預(yù)后的相關(guān)性，從而指導(dǎo)臨床決策，實(shí)現(xiàn)最優(yōu)化治療，提高患者的生存質(zhì)量。

1 對象與方法

1.1 研究對象 回顧性選取2013-12-31至2019-09-30于陜西省人民醫(yī)院老年呼吸科、腫瘤科、胸外科住院治療的老年晚期NSCLC患者194例為研究對象。其中男118例（60.8%），女76例（39.2%）；年齡：60～74歲133例（68.6%），≥75歲61例（31.4%）；有吸煙史101例（52.1%）；有合并癥143例（73.7%）；體力活動(dòng)狀態(tài)（performance status，PS）評分：1分64例（33.0%），2分47例（24.2%），3分52例（26.8%），4分31例（16.0%）；TNM分期：Ⅲa期70例（36.1%），Ⅲb期88例（45.4%），Ⅳ期36例（18.5%）；有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移158例（81.4%）；治療方式：BSC 32例（16.5%），積極抗腫瘤治療162例（83.5%）（其中一線化療55例、手術(shù)聯(lián)合化療40例、化療聯(lián)合放療40例、其他治療27例）。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡≥60歲。（2）確診為晚期NSCLC：每個(gè)病灶均經(jīng)支氣管鏡或經(jīng)皮穿刺活檢術(shù)確診為NSCLC，且均為原發(fā)性肺癌；TNM分期為Ⅲ期或Ⅳ期［6］。（3）PS評分為1～4分。（4）近3個(gè)月未進(jìn)行放化療，且無放化療禁忌證。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并其他非肺部的惡性腫瘤；（2）診斷不明確；（3）病例資料不完整；（4）失訪時(shí)間＞6個(gè)月。

1.2 研究方法 收集患者的一般資料（性別、年齡、吸煙史、合并癥、PS評分、TNM分期、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移情況）及隨訪資料，計(jì)算患者的總生存期（overall survival，OS）和中位生存時(shí)間（median survival time，MST）。其中OS的定義為從入院確診為NSCLC到不論任何原因?qū)е滤劳龅臅r(shí)間，以月為單位。隨訪截止日期為2020-09-01。在數(shù)據(jù)截止時(shí)未登記死亡日期或仍存活的患者，以隨訪記錄的最終日期作為截止日期。采用通用毒副作用術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)3.0版本（Conmon Terminology Criteria for Adverse Events，CTCAE v3.0）評估患者毒副作用發(fā)生情況［7］。

1.3 觀察指標(biāo) （1）分析所有患者的OS和MST及隨訪截止時(shí)患者的生存情況。（2）比較BSC患者和積極抗腫瘤治療患者一般資料、生存情況。（3）比較一線化療、手術(shù)聯(lián)合化療、化療聯(lián)合放療患者一般資料、生存情況。（4）分析老年晚期NSCLC患者預(yù)后的影響因素。（5）觀察一線化療、手術(shù)聯(lián)合化療、化療聯(lián)合放療患者毒副作用發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。計(jì)數(shù)資料以相對數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，組間比較采用Log-rank檢驗(yàn)；老年晚期NSCLC患者預(yù)后影響因素分析采用多因素Cox回歸分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 生存情況 所有患者的OS為18.4〔95%CI（15.7，21.1）〕個(gè)月，MST為12.1〔95%CI（11.3，12.9）〕個(gè)月。隨訪截止時(shí)生存41例、死亡153例。

2.2 BSC患者和積極抗腫瘤治療患者一般資料比較BSC患者和積極抗腫瘤治療患者性別、年齡、PS評分、TNM分期、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移情況比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；BSC患者和積極抗腫瘤治療患者吸煙史、合并癥情況比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

表1 BSC患者和積極抗腫瘤治療患者一般資料比較〔n（%）〕Table 1 Comparison of general data between patients with BSC and patients with active anti-tumor therapy

2.3 BSC患者和積極抗腫瘤治療患者生存情況 BSC患者和積極抗腫瘤治療患者的OS分別為7.4〔95%CI（5.2，9.7）〕個(gè)月、20.8〔95%CI（17.8，23.9）〕個(gè)月，MST分別為6.0〔95%CI（4.6，7.4）〕個(gè)月、14.0〔95%CI（12.6，15.4）〕 個(gè) 月。BSC患 者 累 積 生存率低于積極抗腫瘤治療患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=35.120，P＜0.001），見圖1。

圖1 BSC患者和積極抗腫瘤治療患者生存曲線Figure 1 Survival curve of patients with BSC and patients with active anti-tumor therapy

2.4 一線化療、手術(shù)聯(lián)合化療、化療聯(lián)合放療患者一般資料比較 一線化療、手術(shù)聯(lián)合化療、化療聯(lián)合放療患者性別、年齡、合并癥情況、PS評分、TNM分期、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移情況比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；一線化療、手術(shù)聯(lián)合化療、化療聯(lián)合放療患者吸煙史比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 一線化療、手術(shù)聯(lián)合化療、化療聯(lián)合放療患者一般資料比較〔n（%）〕Table 2 Comparison of general data in patients with first-line chemotherapy，surgery combined with chemotherapy and chemotherapy combined with radiotherapy

2.5 一線化療、手術(shù)聯(lián)合化療、化療聯(lián)合放療患者生存情況 一線化療、手術(shù)聯(lián)合化療、化療聯(lián)合放療患者的OS分別為11.5〔95%CI（9.3，13.6）〕個(gè)月、23.9〔95%CI（20.5，27.3）〕 個(gè) 月、14.4〔95%CI（8.8，20.4）〕個(gè)月，MST分別為11.0〔95%CI（9.7，12.3）〕個(gè)月、28.0〔95%CI（22.5，33.5）〕個(gè)月、10.0〔95%CI（6.1，13.9）〕個(gè)月。一線化療、化療聯(lián)合放療患者累積生存率低于手術(shù)聯(lián)合化療患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=34.670，P＜0.001；χ2=15.486，P＜0.001）；一線化療患者和化療聯(lián)合放療患者累積生存率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.919，P=0.338），見圖2。

圖2 一線化療、手術(shù)聯(lián)合化療、化療聯(lián)合放療患者生存曲線Figure 2 Survival curve of patients with first-line chemotherapy，surgery combined with chemotherapy，and chemotherapy combined with radiotherapy

2.6 老年晚期NSCLC患者預(yù)后影響因素分析 以老年晚期NSCLC患者預(yù)后為因變量（賦值：生存=0，死亡=1），性別（賦值：男=0，女=1）、年齡（賦值：60～74歲=0，≥75歲=1）、吸煙史（賦值：無=0，有=1）、合并癥（賦值：無=0，有=1）、PS評分（賦值：1分=1，2分=2，3分=3，4分=4）、TNM分期（賦值：Ⅲa期=1，Ⅲb期=2，Ⅳ期=3）、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移情況（賦值：無=0，有=1）、治療方式（賦值：BSC=0，一線化療=1，手術(shù)聯(lián)合化療=2，化療聯(lián)合放療=3，其他治療=4）為自變量，進(jìn)行多因素Cox回歸分析，結(jié)果顯示，年齡、合并癥、PS評分、TNM分期、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、一線化療、手術(shù)聯(lián)合化療是老年晚期NSCLC患者預(yù)后的影響因素（P＜0.05），見表3。

表3 老年晚期NSCLC患者預(yù)后影響因素的多因素Cox回歸分析Table 3 Multivariate Cox regression analysis of prognostic factors of elderly patients with advanced NSCLC

2.7 一線化療、手術(shù)聯(lián)合化療、化療聯(lián)合放療患者的毒副作用發(fā)生情況 一線化療患者中，發(fā)生血液系統(tǒng)毒副作用18例（其中輕度骨髓抑制12例、中度骨髓抑制5例、重度骨髓抑制1例）、消化系統(tǒng)毒副作用14例（其中惡心6例、嘔吐4例、便秘2例、腹瀉2例）；手術(shù)聯(lián)合化療患者中，發(fā)生血液系統(tǒng)毒副作用11例（其中輕度骨髓抑制7例、中度骨髓抑制3例、重度骨髓抑制1例）、消化系統(tǒng)毒副作用10例（其中惡心7例、嘔吐2例、腹瀉1例）；化療聯(lián)合放療患者中，發(fā)生血液系統(tǒng)毒副作用20例（其中輕度骨髓抑制10例、中度骨髓抑制8例、重度骨髓抑制2例）、消化系統(tǒng)毒副作用10例（其中惡心6例、嘔吐2例、便秘1例、腹瀉1例）。

3 討論

肺癌主要分為小細(xì)胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）和NSCLC，其中NSCLC約占85%；NSCLC患者中大部分是老年人，其中＞65歲的患者占50%以上，而＞70歲的患者占30%～40%［8］；老年人作為一個(gè)特殊的群體，長期受衰老和慢性疾病的影響，導(dǎo)致其罹患肺癌的概率極大增加，而且絕大多數(shù)發(fā)現(xiàn)時(shí)已是晚期［3］；同時(shí)老年晚期NSCLC患者腫瘤異質(zhì)性大且耐受性差，這導(dǎo)致治療難度增大；故老年晚期NSCLC患者的預(yù)后現(xiàn)狀不容樂觀。因受到社會(huì)、經(jīng)濟(jì)、家庭等醫(yī)療以外諸多因素的影響，導(dǎo)致部分患者失去治療機(jī)會(huì)，或主觀拒絕放化療而接受BSC。BSC定義為致力于維持和提升健康，增強(qiáng)應(yīng)對診斷和治療需求的能力，在不考慮預(yù)后的前提下確保患者獲得最理想的療效和生活質(zhì)量［5］。故本研究著眼于老年晚期NSCLC患者治療方式與預(yù)后的相關(guān)性，從而指導(dǎo)臨床決策，延長患者生存期，提高生存質(zhì)量。

本研究結(jié)果顯示，194例患者的MST為12.1〔95%CI（11.3，12.9）〕個(gè)月，其中治療方式為BSC、積極抗腫瘤治療者分別有32例（16.5%）、162例（83.5%）；多因素Cox回歸分析結(jié)果顯示，年齡、合并癥、PS評分、TNM分期、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、一線化療、手術(shù)聯(lián)合化療是老年晚期NSCLC患者預(yù)后的影響因素。多項(xiàng)研究均表明，年齡、PS評分、TNM分期、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移情況、治療方式是老年NSCLC患者預(yù)后的重要影響因素，且隨著年齡增長，受基礎(chǔ)疾病及衰老的影響，患者對疾病的反應(yīng)性較差，癌癥早期陽性癥狀不明顯，一旦發(fā)現(xiàn)已是晚期甚至終末期，常伴隨多處轉(zhuǎn)移，PS評分也逐漸增加，治療方式選擇受限，僅能給予BSC以緩解癥狀及改善生活質(zhì)量［9-10］。與國內(nèi)學(xué)者的研究結(jié)果一致［11］，本研究中BSC患者累積生存率低于積極抗腫瘤治療患者，產(chǎn)生這種結(jié)果的原因系年齡、合并癥、PS評分、TNM分期、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、治療方式對生存率的綜合影響。因此，對于能夠耐受各種積極抗腫瘤治療的老年晚期NSCLC患者，臨床醫(yī)生要給予正面疏導(dǎo)與鼓勵(lì)，盡早給予患者積極抗腫瘤治療，從而延長生存期。

手術(shù)是早期NSCLC患者的重要根治手段，但部分中晚期患者新輔助治療（化療或化療聯(lián)合放療）有效后仍能行手術(shù)治療［12］。考慮衰老和身體功能下降對手術(shù)耐受性的影響，同時(shí)受經(jīng)濟(jì)、家庭等醫(yī)療外因素的影響，很多老年晚期NSCLC患者放棄手術(shù)，但諸多研究均表明，手術(shù)仍然是可切除病灶的最佳治療方式［13-16］。本研究結(jié)果顯示，一線化療、化療聯(lián)合放療患者累積生存率低于手術(shù)聯(lián)合化療患者。YANG等［13］研究顯示，在NSCLC患者中，行肺部切除手術(shù)者的5年生存率高于接受化療聯(lián)合放療者（25.1%比5.8%）；國內(nèi)有研究表明，既往行根治性手術(shù)的NSCLC患者的生存期長于既往未行根治性手術(shù)的患者（P＜0.005）［14］；還有研究顯示，手術(shù)是NSCLC患者預(yù)后的獨(dú)立保護(hù)因素（OR=0.526，P=0.02）［15-16］；特別是對于局部晚期（T3N0～2期）NSCLC患者，手術(shù)能帶來明顯獲益，并且年齡＞75歲的患者仍能獲益［17］。表明接受手術(shù)切除的患者一般具有較長的生存期，本研究結(jié)果與其一致。手術(shù)治療方案的不斷優(yōu)化和微創(chuàng)化使得越來越多的老年患者能夠耐受手術(shù)并從中獲益，年齡不是限制手術(shù)的絕對禁忌證。

化療聯(lián)合放療是中晚期NSCLC患者的重要治療策略［18］。本研究結(jié)果顯示，一線化療、手術(shù)聯(lián)合化療、化療聯(lián)合放療患者吸煙史比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。有研究表明，煙草暴露是影響肺癌發(fā)病率的主要因素［19］，但吸煙情況、吸煙指數(shù)與肺癌患者生存期之間的關(guān)系尚未明確［19-20］，且本研究多因素Cox回歸分析結(jié)果并未發(fā)現(xiàn)吸煙史是老年晚期NSCLC患者預(yù)后的影響因素，故吸煙史對老年晚期NSCLC患者生存期的影響還需要進(jìn)一步研究。本研究結(jié)果顯示，一線化療、化療聯(lián)合放療患者的OS分別為11.5〔95%CI（9.3，13.6）〕個(gè)月、14.4〔95%CI（8.8，20.4）〕個(gè)月，MST分 別為 11.0〔95%CI（9.7，12.3）〕 個(gè) 月、10.0〔95%CI（6.1，13.9）〕個(gè)月；一線化療患者和化療聯(lián)合放療患者累積生存率比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。國內(nèi)有學(xué)者研究結(jié)果顯示，化療組、放療組和化療聯(lián)合放療組患者的平均生存時(shí)間分別為（21.5±2.5）、（20.0±2.0）、（16.6±2.4）個(gè)月［21］。表明對于老年晚期NSCLC患者，化療聯(lián)合放療尚未展現(xiàn)出聯(lián)合治療的優(yōu)勢，而選擇化療聯(lián)合放療時(shí)應(yīng)對患者的一般情況、耐受性和生存獲益進(jìn)行綜合評估，從而選出優(yōu)勢群體。

毒副作用是放化療等抗腫瘤治療考慮的重要問題，對患者進(jìn)行抗腫瘤治療時(shí)在兼顧獲益的同時(shí)必須考慮其耐受性。有研究顯示，化療聯(lián)合放療組毒副作用發(fā)生率高于單純放療組（47.06%比23.53%，P＜0.05）；其中毒副作用多表現(xiàn)為輕度骨髓抑制以及惡心嘔吐、便秘等胃腸道反應(yīng)［22-23］。本研究中接受一線化療、手術(shù)聯(lián)合化療、化療聯(lián)合放療的部分老年晚期NSCLC患者產(chǎn)生了血液系統(tǒng)及消化系統(tǒng)的毒副作用，提示放療、化療的毒副作用不容忽視，老年患者因機(jī)體衰老及功能下降，對治療耐受性差，往往更容易產(chǎn)生毒副作用，故需要加強(qiáng)對毒副作用的預(yù)警并給予預(yù)防性干預(yù)，這樣才能保證治療順利進(jìn)行，并保障達(dá)到預(yù)期的治療效果。

本研究中BSC患者和積極抗腫瘤治療患者性別、年齡、PS評分、TNM分期、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移情況比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，分析原因主要是樣本量小和研究對象選擇的偏倚，這可能會(huì)對本研究結(jié)果產(chǎn)生一定影響；同時(shí)，本研究對毒副作用的研究不深入，還需要擴(kuò)大樣本量，同時(shí)細(xì)化毒副作用的等級及嚴(yán)重程度，進(jìn)一步研究不同治療方法的毒副作用發(fā)生情況，從而為臨床治療提供參考。

綜上所述，積極抗腫瘤治療較BSC能明顯提高老年晚期NSCLC患者的生存率、延長生存期，且一線化療、手術(shù)聯(lián)合化療是老年晚期NSCLC患者預(yù)后的保護(hù)因素。此外，在接受多種抗腫瘤治療時(shí)需警惕血液、消化系統(tǒng)毒副作用的發(fā)生。

作者貢獻(xiàn)：張貝貝進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理、結(jié)果的分析與解釋，撰寫論文；田應(yīng)選進(jìn)行研究的實(shí)施與可行性分析，對文章整體負(fù)責(zé)、監(jiān)督管理；霍樹芬、尚文麗進(jìn)行數(shù)據(jù)收集、整理；劉凌華進(jìn)行結(jié)果的分析與解釋；田應(yīng)選、王君進(jìn)行論文的修訂；田應(yīng)選、任小平負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校。

本文無利益沖突。