感染性心內膜炎患者抗菌藥物使用頻度及草綠色鏈球菌耐藥率分析

朱明，董志強，張沫，朱國平

感染性心內膜炎是臨床上常見的一種感染性疾病，通常由多種病原菌侵入心瓣膜心室壁或鄰近大動脈內膜而引發。據相關數據統計，每年患感染性心內膜炎的人數為3萬～10萬，盡管當前的醫療技術有了很大進步，但其致死率仍高達16.4%～21.4%［1］。引發感染性心內膜炎的微生物中以細菌居多，此外，真菌、病毒立克次體、衣原體以及螺旋體等微生物也會導致該病［2］。有研究表明，草綠色鏈球菌在感染性心內膜炎的發生及發展過程中發揮了重要作用［3］。草綠色鏈球菌是常見的條件致病菌之一，其類型較多，主要包括各種兼性厭氧菌、無法產生過氧化氫酶及凝固酶的革蘭陽性菌，此外，還有在Optochin敏感試驗中顯示陰性的細菌，大多數感染性疾病均與該菌群由正常生存位置遷移至其他位置有關。近幾年，草綠色鏈球菌的分離率及耐藥率呈上升趨勢，這對臨床治療造成了不良影響［4］。掌握細菌耐藥率變遷的規律、探究其影響因素對臨床合理用藥、預防感染及控制細菌耐藥性具有一定的指導意義。有研究顯示，細菌耐藥率與自身的代謝特點、基因結構有明顯的相關性［5］；但也有專家表明，抗菌藥物的使用頻度會直接影響細菌耐藥率，抗菌藥物的不合理選擇及使用是造成細菌耐藥率升高的重要原因之一［6］。目前對于感染性心內膜炎，臨床上主要采用抗菌藥物進行治療，但仍有超過一半的患者需要結合手術治療，同時術后利用抗菌藥物徹底清除病原菌。抗菌藥物在治療細菌感染方面具有明顯效果，但其在使用過程中易產生應用不當或過度使用的現象，這不僅會帶來較多不良反應，同時會增加細菌耐藥率和患者經濟負擔，造成資源的浪費［7］。此外，抗菌藥物的濫用會增強病原菌的耐藥率，進而增加臨床抗感染治療的難度，導致治療效果大幅度下降［8］。隨著耐藥菌株數量的增多和傳播范圍的擴大，當前臨床上防治感染的重心已轉變為控制病原菌的耐藥性及耐藥菌株的傳播范圍。本研究旨在分析感染性心內膜炎患者抗菌藥物使用頻度及草綠色鏈球菌耐藥率，以期為患者的高效治療提供一定的參考依據。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2019年11月—2020年11月蘄春縣李時珍醫院收治的感染性心內膜炎患者125例為研究對象。其中男74例，女51例；年齡40～83歲，平均（61.5±10.3）歲；疾病類型：自然瓣膜心內膜炎108例，人工瓣膜心內膜炎17例；基礎心臟病變：先天性主動脈瓣狹窄9例，室間隔缺損7例，單純左房室瓣病變7例，主動脈瓣二葉化畸形5例，動脈導管未閉4例。納入標準：（1）年齡18～85歲；（2）符合感染性心內膜炎的Duke診斷標準［9］；（3）此前未進行抗菌治療；（4）患者及其家屬對本研究知情同意。排除標準：（1）伴有肺、肝等其他器官疾病者；（2）伴有其他感染性疾病者；（3）存在認知功能障礙者。

1.2 感染性心內膜炎的診斷標準 參考感染性心內膜炎的Duke診斷標準，主要診斷標準包括：（1）患者血培養結果中出現感染性心內膜炎的致病菌，如金黃色葡萄球菌、釀膿鏈球菌、草綠色鏈球菌、牛鏈球菌以及銅綠假單胞菌等；（2）患者超聲心動圖檢查結果顯示心臟瓣膜出現贅生物、膿腫或發生瓣膜反流及穿孔，表明心內膜受累。次要診斷標準包括：（1）患者存在感染性心內膜炎的易感條件，包括心臟外科手術指征、伴有器質性心臟病、需要進行心導管置換術或存在靜脈毒癮；（2）發熱時間較長，體溫維持在38 ℃以上，部分患者有貧血癥狀；（3）存在血管異常；（4）出現免疫反應，伴有類風濕、Roth斑以及腎小球腎炎等。符合以上1條主要診斷標準及2條次要診斷標準即確診［9］。

1.3 研究方法

1.3.1 統計抗菌藥物使用情況 統計患者抗菌藥物使用情況，包括抗菌藥物使用率、使用種類、使用級別（分為非限制級、限制級和特殊級）。

1.3.2 計算抗菌藥物使用頻度 以2015年版《中華人民共和國藥典》為參考標準，計算患者抗菌藥物使用頻度，使用頻度=用藥總量/限定日劑量［10］。

1.3.3 分離與鑒定病原菌 病原菌分離與鑒定的整個過程以《全國臨床檢驗操作規程》［11］為標準。采集患者靜脈血5 ml，隨后將其接種于血平板和MH平板上，放入恒溫培養箱中，設置溫度為35 ℃，培養時間為16～24 h；對于接受手術的患者，則將切除的組織置于雙相培養瓶中，首先在無菌環境下以35 ℃條件孵育24 h，若培養液變為渾濁、有絮狀物質沉淀或瓶內瓊脂表面出現菌落時，則馬上接種在血平板上，隨后放入恒溫培養箱中，設置溫度為35 ℃，培養時間為16～24 h。通過全自動微生物分析儀（型號：MicroScan WalkAway 96SI，購于德國西門子公司）進行菌株鑒定。

1.3.4 檢測草綠色鏈球菌耐藥率 草綠色鏈球菌耐藥率采用K-B法藥敏試紙進行檢測。K-B法藥敏試紙購于英國OXIOD公司；草綠色鏈球菌菌株購于國家衛生健康委臨床檢驗中心。判斷標準參照美國臨床和實驗室標準協會（Clinical and Laboratory Standards Institute，CLSI）制定的標準［12］。

1.4 統計學方法 利用SPSS 17.0統計學軟件進行數據分析。計量資料以（±s）表示，計數資料以相對數表示，進行統計學描述。

2 結果

2.1 抗菌藥物使用情況 125例患者中有105例使用抗菌藥物，使用率為84.0%，使用種類有23種，共使用195例次，其中非限制級抗菌藥物使用96例次（49.2%）、限制級抗菌藥物使用92例次（47.2%）、特殊級抗菌藥物使用7例次（3.6%），見表1。

表1 患者抗菌藥物使用情況〔n（%）〕Table 1 Use of antibiotics in patients

2.2 抗菌藥物使用頻度 使用頻度前7位的抗菌藥物分別為頭孢哌酮/舒巴坦（1 815.3）、哌拉西林/他唑巴坦（740.9）、左氧氟沙星（656.8）、頭孢替安（163.1）、頭孢呋辛（136.9）、氨曲南（126.8）、復方新諾明（110.9）。

2.3 病原菌分離與鑒定結果 共篩出236株病原菌，其中革蘭陽性菌184株（78.0%），革蘭陰性菌42株（17.8%），真菌10株（4.2%），見表2。

表2 患者病原菌分離與鑒定結果（n=236）Table 2 Results of isolation and identification of pathogenic bacteria from patients

2.4 草綠色鏈球菌對常用的16種抗菌藥物的耐藥率 共分離出42株草綠色鏈球菌，包括輕型鏈球菌19株、血鏈球菌14株、緩癥鏈球菌9株。草綠色鏈球菌總耐藥率前5位藥物從高到低依次為氨芐西林/舒巴坦（54.8%）、頭孢曲松（52.4%）、復方新諾明（45.2%）、頭孢替坦（21.4%）、環丙沙星（21.4%），但對亞胺培南、厄他培南、阿米卡星不耐藥，見表3。

表3 草綠色鏈球菌對16種抗菌藥物的耐藥率Table 3 Resistance rate of Streptococcus viridans to 16 kinds of antibacterial drugs

3 討論

感染性心內膜炎治療難度大，惡性程度高［13］。隨著近年來人口老齡化問題進一步加重、侵入性醫療增多且藥物濫用現象嚴重，導致感染性心內膜炎的發病率不斷升高［14］。感染性心內膜炎患者的臨床癥狀較多，主要為發熱、心臟雜音或衰竭、瓣膜穿孔以及贅生物脫落，從而引發栓塞、敗血癥以及脾腫大等，若不及時進行有效治療，則會對患者生命造成嚴重威脅［15］。感染性心內膜炎多數由各種病原菌引起，其中草綠色鏈球菌是致病菌之一［16］。大多數情況下草綠色鏈球菌的致病力較弱，其只是條件致病菌之一，但由于多方面的因素其可發生變異，而后致病力增強，從而引起感染性心內膜炎、齲齒以及肺炎等。當前，臨床上尚沒有標準的草綠色鏈球菌分類方法［17-18］。感染性心內膜炎患者的治療多采用抗菌藥物，臨床上大多數利用血培養分析感染性心內膜炎患者的病原菌，進而實施相應的治療［19］。但近幾年存在抗生素等抗菌藥物過度使用等情況，導致一些病原菌變異，其對抗菌藥物的敏感性降低，致使藥物無法達到理想的治療效果［20］。據相關文獻報道，對未使用過抗菌藥物的感染性心內膜炎患者進行第一次血培養，發現陽性率達到了98%［21］。因此，需要及時對相關患者實施血培養，對感染性心內膜炎患者致病菌進行分離和鑒定，為疾病的診斷提供技術支撐，便于及時予以相應治療［22-23］。據文獻報道，抗菌藥物的使用量與細菌的耐藥率有著較為復雜的關系［24］。細菌的耐藥性與抗菌藥物使用頻度之間并不是簡單的對應關系，抗菌藥物使用頻度的增高會增強細菌對該類藥物的耐藥性，而抗菌藥物使用頻度的減少會降低細菌的耐藥性［25-26］。當前臨床中抗菌藥物的濫用現象較為常見，在抗菌藥物的高頻使用下，部分細菌的基因不得不發生改變，進而產生各種耐藥菌株，其中有鮑曼不動桿菌、草綠色鏈球菌等［27］。本研究旨在分析感染性心內膜炎患者抗菌藥物使用頻度及草綠色鏈球菌耐藥率。

本研究結果顯示，本院非限制級抗菌藥物使用最多，分析原因，其一與本院抗菌藥物的分級管理方法有關；此外，收治的患者大多數伴有不同程度的心功能缺陷，一些患者合并多種基礎疾病，如慢性阻塞性肺疾病、高血壓以及糖尿病等，醫生習慣性考慮為混合感染，最大可能地選用效果明顯的抗菌藥物，常用的有頭孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦等［28］。本研究通過對所有患者使用的抗菌藥物進行統計發現，125例患者中有105例使用抗菌藥物，使用率為84.0%，使用種類有23種，共使用195例次，說明大多數感染性心內膜炎患者采用了抗菌藥物治療。使用頻度能代表某段時間內藥物在臨床上的使用率，使用頻度越大，表明臨床治療時該藥的選擇傾向性越大，反之，則說明該藥使用較少［29］。本研究結果顯示，使用頻度前7位的抗菌藥物分別為頭孢哌酮/舒巴坦（1 815.3）、哌拉西林/他唑巴坦（740.9）、左氧氟沙星（656.8）、頭孢替安（163.1）、頭孢呋辛（136.9）、氨曲南（126.8）、復方新諾明（110.9）。這與心內科收治的患者特點有關，心內科的患者年齡普遍較大，多伴有不同類型的基礎疾病，主要包括由細菌引起的下呼吸道感染，病情發展速度快且程度較重，血培養分離出的致病菌多具有一定的耐藥性，而頭孢哌酮/舒巴坦是一種復合制劑，其中頭孢哌酮屬于第三代頭孢菌素，能對細菌細胞壁的合成起到抑制作用，進而起到殺菌作用；舒巴坦是一種β內酰胺酶抑制劑，能不可逆地滅活多數細菌形成的青霉素酶和頭孢菌素酶，在一定程度上擴展了抗菌譜并增強了抗菌活性，因此使用頻度通常較其他抗菌藥物高，此外，長時間應用該藥物導致細菌的耐藥性也有所增強，該藥物的使用劑量也相應地增高，因而其使用頻度處于較高水平［30-34］。

本研究共篩出236株病原菌，其中革蘭陽性菌最多，占比高達78.0%，而在革蘭陽性菌中，又以釀膿鏈球菌占比最高；其次為革蘭陰性菌，占比達17.8%；真菌占比為4.2%。說明革蘭陽性菌在感染性心內膜炎患者中的致病率最高，這與羅立宏等［35］的研究結果類似。本研究共分離出42株草綠色鏈球菌，包括輕型鏈球菌19株、血鏈球菌14株、緩癥鏈球菌9株；草綠色鏈球菌總耐藥率前5位藥物從高到低依次為氨芐西林/舒巴坦（54.8%）、頭孢曲松（52.4%）、復方新諾明（45.2%）、頭孢替坦（21.4%）、環丙沙星（21.4%），但對亞胺培南、厄他培南、阿米卡星不耐藥，推測感染性心內膜炎患者草綠色鏈球菌耐藥率與抗菌藥物使用頻度有關，使用頻度較高的藥物其細菌耐藥性也較強，這與曹紅等［36］的研究結果相似。

綜上所述，感染性心內膜炎患者抗菌藥物使用率較高，主要為非限制級抗菌藥物和限制級抗菌藥物，而頭孢哌酮/舒巴坦的使用頻度最高；感染性心內膜炎患者草綠色鏈球菌耐藥率最高的藥物為氨芐西林/舒巴坦和頭孢曲松，但對亞胺培南、厄他培南、阿米卡星不耐藥。但本研究納入患者例數有限，結論需要進一步擴大樣本量來驗證。

作者貢獻：朱明進行文章的構思與設計，撰寫與修訂論文，負責文章的質量控制及審校，并對文章整體負責、監督管理；朱明、董志強進行研究的實施與可行性分析；朱明、董志強、張沫進行數據收集、整理及統計學處理；朱明、朱國平進行結果的分析與解釋。

本文無利益沖突。