374例藥品不良反應分析及建議

徐 琳，楊 康

(無錫市第八人民醫院藥劑科，無錫 214000)

藥品不良反應(adverse drug reactions，ADR)是指合格藥品在正常用法用量下出現的與用藥目的無關的有害反應[1]。隨著醫療衛生事業的發展，藥品種類和劑型增多，ADR發生率逐年上升[2]。據國家不良反應監測中心統計[3]，2019年醫療機構仍是發現、監測和報告ADR的主體，其上報的ADR占總數的88.1%，其余分別為藥品經營企業(占6.6%)、藥品生產企業(占5.2%)、個人及其他(占0.1%)。在此行業背景下，本院已建立相應的ADR監測報告制度，對全院用藥進行監測。現對本院收集的ADR報告進行回顧性統計分析，以探討本院ADR發生的特點和規律，為臨床安全、合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

根據《藥品不良反應報告和監測管理辦法》[1]中關于ADR的定義、關聯性評價及分級標準，收集2018年1月1日～2019年12月31日本院上報至國家藥品不良反應監測中心的ADR報告，共計374份。

1.2 研究方法

采用Excel軟件及統計學方法對ADR報告的概況、數量、患者年齡、給藥途徑、ADR涉及品種類別，以及藥品所累及系統/器官的臨床表現進行綜合分析，最后整理出典型案例作為藥師安全用藥建議。其中涉及藥品品種、類別按《中華人民共和國藥典臨床用藥須知(化學藥和生物制品卷)》[4]進行分類(中成藥另起一類)，累及系統/器官按WHO定義的ADR一級術語進行分類。

2 結果

2.1 ADR報告概況

2018年ADR報告共計160例，其中新的一般的ADR 16例，已知一般的ADR 139例，已知嚴重的ADR 5例；匯報人員分別為醫師(148例)、護士(8例)、藥師(4例)。2019年ADR報告共計214例，其中新的一般的ADR 26例，已知一般的ADR 188例，已知嚴重的ADR 6例；匯報人員分別為醫師(181例)、護士(4例)、藥師(29例)。

2.2 ADR數量變化

從ADR數量來看，2019年較2018年有所上升，其中2018年共發生160例，2019年共發生214例。ADR例數的季節變化如圖1所示。

圖1 ADR例數的季節變化

2.3 ADR患者的年齡與性別分布

374例ADR患者中，男性202例(占56.9%)，女性172例(占43.1%)；年齡最小者為3個月零2天，年齡最大者為98歲；其中60～79歲患者比例最大，其次是0～9歲；嚴重的ADR中有男性7例、女性4例。年齡、性別及構成比如圖2所示。

圖2 ADR患者年齡、性別分布的柏拉圖分析

2.4 引起ADR的給藥途徑分布

374例ADR中，靜脈滴注為引起ADR的主要給藥途徑，有253例(占67.7%)，其次為口服(占17.4%)。引發ADR的給藥途徑分布見圖3。

2.5 ADR涉及的品種類別

2018年1月～2019年12月上報的374例ADR報告中，占總數80%的ADR分別是抗感染藥物161例(占43.0%)、中成藥43例(占11.5%)、心腦血管系統用藥32例(占8.6%)、血液系統用藥28例(占7.5%)、呼吸系統用藥25例(占6.7%)，涉及品種占比見圖4。

圖4 ADR所涉及品種類別的柏拉圖分析

2.6 ADR累及系統/器官分布

2018年1月～2019年12月上報的374例ADR報告中，所累及系統/器官共涉及402例(統計包括一種藥品出現多系統損害的情況，故合計例數>374例)。其中占總數80%的ADR分別為皮膚及附件損害共168例(占44.9%)，主要表現為皮疹、斑丘疹、皮膚紅腫、瘙癢等；胃腸系統損害73例(占19.5%)，主要表現為惡心、嘔吐、腹瀉、腹痛等；心血管系統損害44例(占11.8%)，主要表現為靜脈炎、心慌、心悸等；中樞及外周神經系統損害28例(占7.5%)，主要表現為頭暈、頭痛、發熱等。ADR累及系統器官分布見圖5。

圖5 ADR累及系統/器官的柏拉圖分析

2.7 典型案例分析與建議

病例1：69歲男性患者。因“反復咳嗽咳痰氣喘20余年、加重9天”入院，診斷為“慢性阻塞性肺病急性加重”，予以靜脈滴注莫西沙星注射液，10 min后患者出現手臂瘙癢不適，靜脈滴注手臂可見沿血管走形皮膚泛紅，考慮為ADR，立即停藥，0.5 h后患者瘙癢不適逐漸緩解，皮膚顏色逐漸恢復正常。

分析與建議：莫西沙星作為喹諾酮類藥物，ADR較多[5]，使用時應注意：① 皮膚反應較常見，包括皮疹、瘙癢、紅斑等，需提醒護士控制好滴速。② 需提醒醫師關注患者的心功能和給藥劑量，因其可導致心血管系統損害，包括心律失常、QT間期延長等。③ 在應用該類抗生素后暴露于陽光或紫外線照射下可能導致光敏反應，需提醒患者使用完該類藥品后切勿外出暴曬。④ 其他：如肌痛、肌腱炎在60歲以上老年患者發生風險增加，需提醒患者禁止劇烈活動，有任何不適需及時就診。

病例2：5歲男童。因“咳嗽6天、發熱5天”入院，診斷為“支氣管肺炎”，遵醫囑予阿奇霉素注射液、熱毒寧注射液。給予熱毒寧注射液靜脈滴注約10 min后，軀干處出現紅色斑丘疹伴瘙癢，立即停止輸液，口服給予氯雷他定糖漿5 ml。2 min后患者突然出現呼吸困難、端坐呼吸、聲音嘶啞、犬吠樣咳嗽、口唇青紫、煩躁，查體全身皮膚黏膜可見紅色斑丘疹。立即予以吸氧并給予腎上腺素0.25 mg靜脈注射，靜脈滴注地塞米松5 mg、0.9%氯化鈉溶液100 ml擴容處理后生命體征逐漸平穩。

分析與建議：熱毒寧注射液的ADR較多，可能與中藥注射劑本身成份復雜、生產工藝、質量標準控制不嚴格等因素有關[6]。除此之外，正常用法用量外的超說明書用藥、溶劑配伍不當、滴注速度過快等因素均有可能引起ADR。因此，選用該藥應注意：① 嚴格把握適應癥，詢問患者過敏史，老人、兒童等特殊人群應慎用。② 護士嚴格控制滴速，加強觀察用藥反應，禁止與其他藥物同一容器混合使用，聯合用藥應沖管。③ 提醒患者出現任何不適要及時匯報。

病例3：92歲男性患者。因“咳嗽、咳痰1周，加重1天”入院，診斷為“重癥肺炎、腦梗死后遺癥、冠心病、支氣管擴張”。遵醫囑應用利奈唑胺葡萄糖注射液300 ml靜脈滴注，bid，抗感染治療后血小板進行性下降(用藥前血小板計數290×109/L，用藥8天后血小板計數107×109/L)。考慮為利奈唑胺的骨髓抑制作用，予以停用。停用后血小板計數逐漸恢復。

分析與建議：利奈唑胺是噁唑烷酮類抗菌藥，常見ADR為胃腸道癥狀、頭痛、藥疹等；嚴重的ADR是骨髓抑制，包括貧血、白細胞下降、血小板減少[7]。鑒于利奈唑胺致血小板減少癥發生率高，選用利奈唑胺應十分謹慎：① 嚴格掌握適應癥。② 確需應用時，應盡量避免同時使用其他可能降低血小板的藥物。③ 醫師在用藥前、用藥期間及治療后應監測血常規。④ 在用藥過程中臨床藥師應協同醫師密切關注其血液系統的嚴重ADR，及時發現ADR并給予相應的干預措施，保障患者的用藥安全。

病例4：84歲女性患者。因“意識障礙15天”入院，診斷為“腦梗死后遺癥”。入院查肝功能丙氨酸轉移酶(ALT)9.6 U/L，天冬氨酸轉移酶(AST)19.01 U/L，予以阿托伐他汀鈣片20 mg(每天晚上口服1次)。用藥18天后查肝功能ALT 159.1 U/L，AST 72.93 U/L，提示肝功能異常，考慮他汀類藥物引起肝功能損害，立即停用，同時予復方甘草酸單銨護肝治療。5天后復查肝功能ALT 24.2 U/L，AST 17.57 U/L，顯示肝功能好轉。

分析與建議：阿托伐他汀的嚴重ADR包括橫紋肌溶解與肝病、肝功能異常、中樞神經毒性等[8]，醫師需熟知醫囑用藥相關ADR，并定期做好該類藥物的相關實驗室檢查。若發生肝功能異常，首先應排除是否由藥物引起，判斷是否需要停止或調整用藥，并根據嚴重程度決定是否需要加用護肝藥物[9]；臨床藥師應實施全程藥學監護，協同醫師制定個性化治療方案，保障患者用藥安全有效。

3 討論

3.1 加強合理用藥

2019年較2018年ADR發生例數有所上升，其中一般的ADR數量上升明顯；ADR的發生率隨季節變化不明顯。從上報人員來看，醫師一直是ADR上報的主力，藥師的上報意識逐漸形成，護士報告的主動性不高。本院建立了ADR上報獎懲制度，并加大了醫藥護人員的培訓力度，對ADR上報起到了一定促進作用。在今后合理用藥的管理工作中，繼續積極、規范開展ADR監測工作，加強醫藥護協作，以期降低ADR帶來的損害。

3.2 關注特殊人群藥品的安全使用

由圖2可知，ADR高發年齡段集中在60～79歲老年患者，居本院ADR發生年齡段的首位(136例，占36.4%)，其次為0～9歲患者(94例，占25.1%)。老年患者因體質和臟器功能衰退導致藥物代謝和排泄減慢，從而使正常劑量的藥物在體內蓄積而引起毒性反應。同時，大部分老年人在患有多種疾病的前提下聯合使用藥物，若發生ADR則較為嚴重，因此臨床實踐中應考慮年齡因素對ADR的影響，必要時進行治療藥物監測。新生及嬰幼兒患者因其組織器官、血腦屏障發育不成熟、腎臟排泄功能低下，易發生ADR。此外，患者語言表達能力差及對毒性反應不明顯等因素均易增加ADR的發生率。而患兒因處于生長發育期，對影響神經、骨骼發育和內分泌的藥物非常敏感，因此也較易發生ADR[10-11]。本院作為以兒科為特色的綜合性醫院，臨床用藥更應綜合考慮嬰幼兒及兒童的特殊生理、病理特點，將其列為重點監測對象，嚴格把握用藥劑型、劑量及給藥方法，謹慎合理用藥。

3.3 ADR累及器官及臨床表現

本調查研究顯示，374例ADR中最常見的臨床表現為皮膚及其附件損害，表現為皮疹、斑丘疹、皮膚紅腫、瘙癢等，與其他文獻報道一致[12-13]。其次為胃腸系統損害，表現為惡心、嘔吐、腹瀉等。這可能是因為上述癥狀易被觀察和診斷；其他器官或系統受損較為隱蔽，如肝腎功能、造血功能異常及后遺效應的潛在危害不易被發現和辨別，從而造成漏報，對人體傷害更大。因此，在臨床用藥前，醫師應認真詢問患者的既往用藥史、過敏史及家族史，密切關注患者用藥前后的臨床表現，住院患者應嚴格監測肝腎功能等；對門診患者需強調定期隨訪的重要性。一旦發生ADR，立即停藥和對癥處理，避免發生嚴重后果。

3.4 抗感染藥物的合理使用

隨著《抗菌藥物臨床應用指導原則(2015年版)》[14]全面深入的實施，抗生素管理力度增大。本研究中抗菌藥物引起ADR涉及藥物種類主要為頭孢菌素類、喹諾酮類，給藥途徑以靜脈滴注為主，累及系統以皮膚、消化系統為主。這提示臨床應從以下幾個方面實施干預[15]：① 嚴格掌握抗菌藥物的適應癥和禁忌癥，根據患者病情合理選擇抗菌藥物的種類和給藥途徑。② 重視不同患者的個體化差異，密切監測有過敏史和易過敏體質患者的用藥過程。③ 給藥后做好用藥監護，一旦發現異常，立即采取相應措施。④ 針對不同的抗生素監測血藥濃度、肝腎功能及凝血時間，減少或避免無指征用藥、超劑量用藥、超療程用藥等情況出現。⑤ 藥師加大抗菌藥物使用安全宣教力度，并通過抗菌藥物專項點評和管理制度，促進合理用藥。

4 小結

ADR的監測、報告是設置藥物警戒線和確保患者用藥安全的重要環節，也是加強藥品管理、提高醫療水平和用藥質量的重要手段之一。本院為縣級醫療單位，ADR監測工作尚在完善中。本研究通過初步數據分析及案例說明的方式，直觀地呈現了本院ADR監測工作的開展情況，也為今后本院的ADR監測工作提供參考。其中，臨床藥師在ADR工作中要充分發揮主觀能動性，在做好監測的同時，積極進行相關宣傳和培訓工作，并協助醫師制定個體化給藥方案，重點關注引起ADR較多的抗菌藥物、中藥制劑等的合理使用。臨床醫師應高度重視藥品的科學合理使用，加強抗菌藥物及特殊人群用藥管理，從根源上減少ADR，同時加強發生ADR后的搶救技能培訓，避免ADR造成嚴重后果。護士參與住院患者用藥的全過程，最能了解患者的主客觀反應及病情變化；通過ADR監測可以及時反饋患者的用藥情況，督促醫師及時地調整治療方案。總之，ADR上報是一項涉及醫師、護士及藥師的重要工作，醫院應積極組織相關人員定期交流培訓，加大監測力度，重視反饋信息，以促進臨床合理用藥，盡量避免或減少ADR的重復發生。