復方腦肽節苷脂注射液治療急性缺血性腦卒中388例回顧性研究

劉 瑩，于生元，顧 平，賈延劼，姜 新，胡風云，張祥建*

(1 河北醫科大學第二醫院，石家莊 050000；2 中國人民解放軍總醫院，北京 100036；3 河北醫科大學第一醫院，石家莊 050000；4 鄭州大學第一附屬醫院，鄭州 450000；5 遼寧省人民醫院，沈陽 121004；6 山西省人民醫院，太原 036200)

在我國，腦卒中是排名首位的致死性疾病[1]。根據卒中引起大腦缺血的原因可分為缺血性腦卒中(ischemic stroke，IS)和出血性腦卒中。IS是最常見的卒中類型，占腦卒中的60%～70%，主要包括腦血栓形成和腦梗死?；颊吣芊瘾@得良好預后，很大程度上取決于是否能迅速地使閉塞血管再通，及時挽救缺血半暗帶[2-3]。因此，時間窗內(≤3 h)使用靜脈溶栓藥物已成為治療急性IS的重要措施，其療效的循證醫學證據充分。然而，靜脈溶栓的實施受到溶栓時間窗、藥物本身的局限以及各地區卒中單元建設狀況的影響，而總體卒中患者接受靜脈溶栓治療僅為4.1%[4]。因此，急性IS治療過程中神經保護、減少再灌注損傷、抑制缺血級聯反應以減輕神經功能缺損，可作為血管再通之外的另一種特異性治療手段[5-6]，其合理使用亦顯得尤為重要。復方腦肽節苷脂注射液是臨床廣泛應用的多靶點神經保護復方藥物，已在臨床使用多年。本研究采用回顧性方法，對治療急性IS的安全性和有效性開展進一步評價。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2017年11月～2018年11月河北醫科大學第二醫院、中國人民解放軍總醫院、河北醫科大學第一醫院、鄭州大學第一附屬醫院、遼寧省人民醫院、山西省人民醫院共6家醫院收治的急性IS患者的臨床資料進行回顧性分析。最終抽取患者388例，各中心入組情況見表1。

表1 各中心的入組人數 例

納入標準：① 所有病例診斷均符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》診斷標準[4]。② 年齡18～80歲者。③ 根據病史記錄，發病14天內進行藥物治療者。

排除標準：① 短暫性腦缺血發作(transient ischemic attack，TIA)、腦出血及顱內異常血管網癥患者。② 已確診腦腫瘤、腦外傷、腦寄生蟲病、代謝障礙、風濕性心臟病、冠心病及其他心臟病合并房顫引起腦栓塞者或伴有嚴重原發性神經系統疾病者。③ 合并嚴重的心、肝、腎、造血系統和內分泌系統等嚴重原發性疾病者。④ 排除溶栓者。⑤ 排除使用復方曲肽者。

試驗組(復方腦肽節苷脂注射液+常規治療)191例、對照組(其他神經節苷脂類藥物+常規治療)100例、空白組(常規治療)97例。除體溫外，三組基線資料、病程及疾病分型等無統計學差異(見表2)；常規治療包括急性期的患者給予積極的內科治療，如控制血壓使血壓維持在一定的范圍；阿司匹林和氯吡格雷雙聯抗血小板治療；他汀類藥物調脂、穩定斑塊；使用擴血管藥改善腦組織循環；甘露醇、呋塞米減輕腦水腫。

表2 各組基線資料、病程及疾病分型比較

1.2 治療方法

依據美國國立衛生研究院腦卒中量表(NIHSS)評分評定腦卒中患者神經功能缺損程度，比較各組患者在治療前和按療程治療后(治療2周后)的NIHSS評分。療效判定標準：① 顯效：患者體征及臨床癥狀消失，NIHSS評分降低>45%。② 有效：體征及臨床癥狀明顯改善，NIHSS評分降低為18%～45%。③ 無效：NIHSS評分變化率<18%或患者癥狀加重(形成腦疝)[7]?？傆行?顯效率+有效率。NIHSS評分變化率=[(治療前總積分-治療后總積分)/治療前總積分]×100%。

觀察各組患者改良Rankin量表(mRS)評分變化情況,描述治療前、治療后(治療4周后)mRS評分和評估結果。收集治療過程中患者生命體征、血常規、便常規、肝腎功能、心電圖和不良事件記錄進行安全性分析。通過診斷內容以及用藥情況分析獲得患者的基礎用藥、合并用藥、伴隨用藥情況，并將其作為療效判定的混雜因素予以分析[8-11]。

1.3 統計學方法

采用R軟件處理本研究所關注的療效判定混雜用藥情況(基礎治療用藥、合并用藥及伴隨用藥)。篩選合適的協變量納入傾向評分模型中，采用條件Logistic回歸計算兩組研究對象的傾向評分值。采用最鄰近匹配法經傾向評分以1∶1匹配后，按常規的統計分析方法比較試驗組與對照組、試驗組與空白組的療效差異。

2 結果

2.1 治療前后NIHSS評分及療效比較

各組治療前后NIHSS評分結果如表3所示，試驗組治療前NIHSS評分為3(1,6)，治療后評分下降為1(0,2)，各組治療前NIHSS評分無統計學差異(H=3.02，P>0.05)。治療后各組NIHSS評分具有統計學差異(H=23.00，P<0.01)。治療前分值降低程度由高到低為試驗組[-2(-4,-1)]、對照組[-1(-3,0)]和空白組[0(-1,0)]，具有統計學差異(H=63.86，P<0.05)。試驗組顯效率為72.77%(139/191)，對照組為40.00%(40/100)，空白組為12.37%(12/97)，組間比較具有統計學差異(χ2=99.648，P均<0.05)。試驗組總有效率為78.53%(150/191)，對照組為63.00%(63/100)，空白組為24.74%(24/97)，組間比較具有統計學差異(χ2=80.897，P均<0.05)。

表3 各組治療前后NIHSS與mRS評估結果情況 n(%)

2.2 治療前后各組mRS評分分布情況

各組治療前后mRS評分分布如表3所示。各組治療前mRS評分無統計學差異(H=0.43，P=0.8081)。治療后各組mRS分布情況無統計學差異(H=0.87，P=0.6472)。

2.3 不良反應

試驗組發生不良事件34例(17.8%)，可能與研究藥物相關的不良事件為2例；對照組發生不良事件14例(14.00%)；空白組發生不良事件12例(12.37%)。不良事件發生率組間無統計學差異(P>0.05)。本研究無患者被記錄到發生嚴重不良事件。

2.4 混雜因素分析

本研究根據實際的用藥情況，最終納入與結局相關的9類藥物為協變量，將其作為混雜因素進行統計處理。9類藥物：① 抗血小板藥。② 降纖抗凝藥。③ 脫水劑。④ 擴容藥。⑤ 降脂藥。⑥ 伴隨用藥(包括降糖藥、高血壓藥、抗生素類、呼吸系統藥、泌尿生殖系統藥、消化系統藥及其他伴隨用藥)。⑦ 中藥制劑。⑧ 維生素類。⑨ 其他(包括自由基清除劑、神經營養藥、腦血管擴張藥、鈣離子拮抗劑、膜穩定劑、側支循環藥)。以上協變量納入Logistic回歸模型，按1∶1比例，以最鄰近匹配法，匹配容差設定為0.2的原則，進行各組間兩兩匹配。

2.4.1試驗組與對照組傾向指數匹配后分析

匹配前，試驗組和對照組在“伴隨用藥”與“合并用藥其他”的使用上具有統計學差異。傾向指數評分后，兩組各獲得100例匹配病例，兩組的用藥情況均衡可比。經傾向指數評分后，試驗組和對照組總有效率和顯效率分別為80%(80/100)vs63%(63/100，χ2=7.03，P=0.008)，72%(72/100)vs40%(40/100，χ2=20.78，P<0.05)。NIHSS評分相對于基線的變化，試驗組降低-3(-12，-1)，對照組降低-1(-3，0)，具有統計學差異(H=12.95，P<0.05)。傾向指數評分匹配后，第28天的mRS評分數據缺失>10%，以治療后第14天的評分數據進行替補：兩組組間的mRS量表中“完全無癥狀”“盡管有，無顯著殘疾”“輕度殘疾”“中度殘疾”“中重度殘疾”“重度殘疾”6個等級的患者分布無統計學差異(H=0.22，P=0.639)。試驗組與對照組傾向性評分后mRS評價情況見表4。

表4 試驗組和對照組傾向性評分后mRS評價情況 n=100，n(%)

2.4.2試驗組與空白組傾向指數匹配后分析

匹配前，試驗組和空白組在伴隨用藥、合并用藥其他、合并用藥維生素類及基礎治療降脂藥使用上具有統計學差異。經傾向指數評分后，試驗組和空白組最終各獲得97例匹配病例，兩組的用藥情況均衡可比。經傾向指數評分后，試驗組和空白組總有效率和顯效率分別為81.44%(79/97)vs24.74%(24/97,χ2=62.61，P<0.01)和76.29%(74/97)vs12.37%(12/97,χ2=80.29，P<0.05)。NIHSS評分相對于基線的變化，試驗組降低-3(-7,-1)，空白組降低0(-1,0)，具有統計學差異(H=54.2，P<0.05)。傾向指數評分匹配后，第28天的mRS評分數據缺失>10%，以治療后第14天的評分數據進行替補：兩組組間的mRS量表中6個等級的患者分布無統計學差異(H=2.68，P=1.02)。各組的mRS評分分布如表5所示，試驗組用藥后輕、中、中重、重度殘疾例數分別為22、13、9和1。

表5 試驗組和空白組傾向性評分后mRS評價情況 n=97，n(%)

3 討論

復方腦肽節苷脂注射液是臨床常用的IS治療藥物[12]，其主要成份為活性多肽和多種氨基酸、多種神經節苷脂、次黃嘌呤等。其中的活性多肽和多種氨基酸能夠透過血腦屏障，直接作用于中樞神經，為神經元修復提供氨基酸，營養神經細胞，可作用于呼吸鏈調節和改善神經元的代謝、促進突觸的形成，誘導神經元的分化,同時激活腺苷酸環化酶抑制氧自由基的產生,具有促進記憶和改善腦功能的作用[13]；神經節苷脂亦能透過血腦屏障，與大腦受損區域的神經組織高度親和，增強細胞膜的穩定性，促進神經發生分化，突觸和軸突生成，并促進神經損傷后修復再生[14-15]；次黃嘌呤參與人體生命活動，改善腦細胞能量代謝和物質代謝、修復受損腦細胞，促進神經功能恢復[16]。Wang等[17]使用大鼠大腦中動脈閉塞模型研究了復方腦肽節苷脂對腦缺血/再灌注損傷的影響。結果表明，缺血性腦卒中后連續7天給予復方腦肽節苷脂有助于恢復大鼠神經功能和減少腦梗死體積。血流監測結果表明，給予復方腦肽節苷脂可有效促進腦卒中后的腦血流恢復，并有助于保護缺血側血管。此外，復方腦肽節苷脂治療增加了周圍缺血區域的新血管數量，并上調了血管內皮生長因子，血管生成素1及其受體(TEK受體)酪氨酸激酶、成纖維細胞生長因子和Wnt信號通路相關蛋白的表達水平，說明復方腦肽節苷脂改善了大鼠腦缺血再灌注后的血液循環和神經功能。Miao等[18]探討復方腦肽節苷脂對大腦中動脈閉塞再灌注損傷大鼠缺血神經元損傷的保護作用，并探討復方腦肽節苷脂的神經保護機制。結果表明，復方腦肽節苷脂可降低大腦中動脈閉塞后14天的梗死體積，降低神經功能缺損評分，并加速體感功能的恢復。此外，復方腦肽節苷脂減少了缺血皮層半影中NeuN陽性細胞的丟失。研究表明，復方腦肽節苷脂通過抑制細胞凋亡、改善突觸和線粒體功能，對大腦中動脈閉塞損傷大鼠具有神經保護作用。

本研究中，復方腦肽節苷脂注射液療效優于其他神經節苷脂類藥物。IS的病理過程是多因素參與過程，因此，缺血級聯反應中每一過程均存在可干預靶點[19-21]。復方腦肽節苷脂注射液的作用靶點較其他神經節苷脂類藥物更為豐富，這或許是其療效較佳的原因。本研究結果發現，試驗組、對照組和空白組間的不良事件發生率組間無統計學差異。本研究為回顧性研究，患者住院期間出現的頭暈、惡心等不良事件，大多考慮由疾病本身引起，而與藥物相關的不良事件并不多，存在一定混雜因素，復方腦肽節苷脂注射液在本研究中顯示出較好的安全性。

在療效判定上，研究者將試驗過程中涉及的藥物作為本研究療效判定的混雜因素，采用傾向性評分的方法進一步處理，在平衡各組間的藥物使用情況下，再次對研究藥物的療效進行判定。最終，研究者將試驗中記錄的9類臨床用藥作為協變量，采用傾向性評分方法在組間進行匹配。匹配后，試驗組分別與對照組和空白組進行比較，試驗組在總有效率和顯效率上均高于對照組和空白組，具有統計學差異(P<0.05)。試驗組NIHSS評分相對于基線降低程度明顯高于對照組及空白組，具有統計學差異(P<0.05)。綜上所述，使用復方腦肽節苷脂的IS患者較未使用者臨床有效率更高，該藥能在一定程度上提高IS患者的臨床療效。

本研究也存在一定的局限性，研究結果僅作為臨床應用復方腦肽節苷脂治療IS的參考。首先，本研究所采集的病例數據僅來自6家醫院，尚無法反映全部醫院的整體情況，存在一定的選擇性偏倚。其次，該研究對mRS評分量表訪視點設置在治療后28天(1個月)左右，時間較短。后續研究可考慮延長至3個月或更長，用以明確本藥的遠期療效。此外，應開展復方腦肽節苷脂治療IS的大樣本隨機對照試驗(RCT)研究或真實世界研究，為指導臨床安全、合理用藥提供依據。