新型口服抗凝藥在冠心病患者治療中的研究進展

朱鮮 馬元康 束佳鑫

摘要：冠心病是內科循環系統中最常見的疾病，其發病機制主要是由于冠狀動脈器質性狹窄或阻塞所引起的冠脈血流量不能滿足心肌代謝所需，進而導致心肌缺血缺氧甚至壞死。目前臨床治療冠心病多在抗血小板基礎之上聯合應用抗凝類藥物，從而降低冠心病患者的發生率。近些年來，隨著醫療技術和藥學研究的迅速發展，多種新型口服抗凝藥被廣泛應用于冠心病，尤其是急性冠脈綜合征及非瓣膜性心房顫動的治療之中。但是，冠心病患者通過服用這些抗凝藥物極易造成其凝血功能發生異常，導致患者出血事件發生比例異常升高，因此需要提高對冠心病患者臨床治療的有效性和安全性。就當前新型口服抗凝藥物對冠心病患者治療的相關研究文獻進行綜合研究，評價達比加群酯、利伐沙班、阿哌沙班等藥物治療效果及安全性，以便于為臨床治療方案的制定提供參考。

關鍵詞：新型口服抗凝藥；冠心病；達比加群酯；利伐沙班；阿哌沙班

中圖分類號：R543.6文獻標志碼：A

目前，心血管疾病是導致全人類因疾病死亡的主要原因，而冠心病是臨床上最常見的心血管疾病，冠心病最主要的后遺癥為血栓事件，如腦血管意外和心肌梗死，其血栓起始于冠狀動脈粥樣硬化，同時大多數人還會合并有心房顫動，且這部分患者比例在逐漸提升。而臨床上通常使用抗凝藥物治療此類患者，其中維生素K拮抗劑華法林是最常用的，但是近年來新型口服抗凝藥使用比例逐漸上升。新型口服抗凝藥亦稱直接口服抗凝藥（NOACs），與傳統華法林有所不同，新型藥物主要針對凝血Ⅱa因子與Ⅹa因子進行調節，從而改善臨床癥狀，Ⅱa因子制劑中常用藥物為達比加群酯，Ⅹa因子抑制藥物主要包括利伐沙班、阿哌沙班，上述多種藥物均具有在達到抗凝目的同時，提高了用藥安全性、降低了出血風險、血栓栓塞及主要不良心臟事件（如復發性心絞痛、嚴重心律失常、冠心病死亡等）發生率的優勢等[1]。本論述就冠心病患者治療中使用的某些藥物，主要為新型口服抗凝劑，評價達比加群酯、利伐沙班、阿哌沙班等藥物治療效果及安全性，從而預防冠心病患者發生心肌缺血事件及血栓疾病，為臨床相關治療方案提供參考。

1新型口服抗凝藥在冠心病中的應用

1.1新型口服抗凝藥在急性冠脈綜合征的應用

急性冠狀動脈綜合征（ACS）高發于老年群體、絕經后女性、吸煙者、高血壓、糖尿病、高脂血癥患者和肥胖人群中，死亡率較高[2-3]。治療方案有多種，如雙重抗血小板治療（DAPT，即阿司匹林與P2Y12抑制劑氯吡格雷聯合用藥）或者是在抗凝的基礎上聯合DAPT進行三聯治療或者是在抗凝的基礎上來聯合單一抗血小板藥物進行雙聯治療[4]。臨床實踐中，維生素K拮抗劑華法林聯合DAPT治療較為常用[5]，但是近些年來，隨著新型口服抗凝藥的抗凝效果及安全性的不斷提高，其應用范圍日益廣泛，治療模式也逐漸傾向雙聯治療。其中，Ⅱa因子制劑中常用藥物為達比加群酯，該藥物通過口服進入患者體內后，能夠直接起到抗凝效果，對于非瓣膜性房顫、全身栓塞類疾病亦起到了預防效果[6-7]。達比加群酯吸收速度較快，生物利用率約6.5%，一般在口服后30～120 min左右可達到濃度峰值，通過血液及肝臟轉化后，其代謝產物為達比加群，能夠抑制人體的游離凝血酶、凝血酶，從而避免患者血小板聚集。該藥物還可以與凝血酶上得結合位點分離，具有可逆性，有利于出血時得補救[8]。因達比加群酯直接作用于凝血酶而不是維生素K，對維生素K水平影響較小且因為其藥理作用，藥物用量可處于較低水平，相對降低了藥物的毒副作用，提高了安全性。

Xa因子抑制藥物主要包括利伐沙班、阿哌沙班與Darexaban，其中以利伐沙班與阿哌沙班為主，目前已經完成了三期臨床試驗，其應用效果確切，利伐沙班作為Xa因子抑制藥物之一，進入患者體內后，能夠有選擇性的對患者Xa因子活性產生阻斷作用，從而影響其凝血級聯反應[9-10]。利伐沙班通過口服吸收效果確切，在口服用藥后120～240 min后可達到最大血藥濃度，利伐沙班生物利用度高達80%以上，無論是空腹條件還是飽腹條件，應用利伐沙班口服治療均能夠產生較高的應用效果，常規利伐沙班用藥劑量均可通過代謝降解，一般包括腎臟代謝排出與糞便途徑排出方式[11]。阿哌沙班亦是Xa因子抑制藥物之一，不僅能夠作用于急性冠狀動脈綜合征之中，同時在膝關節、髖關節置換手術后血栓預防之中也有廣泛應用[12]。其臨床治療安全性受到相關學者及臨床醫師的肯定，阿哌沙班的優勢在于該藥物能夠在預防血栓的基礎之上，降低了患者的出血風險，患者治療期間安全性水平較高，因此臨床應用無需對患者的凝血功能加以密切監測，故應用期間劑量掌握較為容易，療效確切，治療效果顯著。有研究表明[13]，阿哌沙班與華法林相比，能夠有效降低腦卒中與血栓栓塞的發生率，但二者凝血酶原時間、活化部分凝血活酶時間均未見明顯差異。國內關于阿哌沙班的研究基本集中于相關骨關節置換術后的血栓預防，對急性冠脈綜合征方面研究較少，但也提到了其具有良好的抗凝與抗血小板的效果，對于血栓的預防起到積極作用。

Darexaban目前仍處于二期試驗之中，通過對于Darexaban治療，未見降低患者的心肌梗死及卒中發生比例，但其出血比例有所升高，因其藥物安全性有所不足，患者治療期間極易發生輕度、中度出血癥狀，多表現為嘔血、牙齦出血、尿血等癥狀，因此仍需進一步研究Darexaban與急性冠狀動脈綜合征之間的關系。

1.2口服抗凝藥在穩定性冠心病中的應用

穩定性冠心病主要癥狀為典型胸痛，部分患者可能伴有心肌梗死、猝死、心力衰竭等癥狀，常見誘因為運動、體力勞動超負荷，導致心肌暫時性的缺血缺氧所致，經過短暫的休息后可緩解[14-15]。目前單一療法推薦使用口服抗凝藥來治療穩定性冠心病[16]。病例報道一位62歲穩定性心絞痛病人，在手術治療后因為連續使用12個月的華法林進行治療，曾發生了3次亞急性雙側硬腦膜下出血，故需要降低INR，頻繁的監測凝血指標來降低出血風險[17]。研究表明[18]，對穩定性冠心病患者進行利伐沙班、阿司匹林治療，分為阿司匹林治療組及不同劑量的利伐沙班聯合阿司匹林治療組，通過6個月臨床實驗發現，聯合組能夠有效降低穩定性冠心病患者的心肌梗死、腦卒中、心血管疾病發生比例，卻在一定程度上增加了出血事件比例，但出血事件嚴重程度較低，未見發生致死性出血事件，即癥狀的改善大于出血所帶來的危害，而單獨利用阿司匹林進行治療穩定性冠心病患者其心肌梗死、腦卒中、心血管疾病發生比例未見降低，且出血風險亦有所增加。通過給予患者利伐沙班治療，能夠有效改善穩定性冠心病的臨床治療效果，并降低心腦血管疾病發生率，但是因其會在一定程度上增加出血風險，因此臨床應用時應著重監測患者的凝血功能，以便于保障急性冠狀動脈綜合征及穩定性冠心病患者抗凝治療的安全性。對于穩定性冠心病患者可以在抗血小板的基礎上應用利伐沙班，通過抑制患者凝血酶使治療效果更加顯著，改善其臨床癥狀，對于預防腦卒中及降低出血事件發生率方面起到了確切效果。

2口服抗凝藥在非瓣膜性心房顫動中的應用

心房顫動（Atrial Fibrillation，AF）一般認為心房顫動是由于心臟電活動紊亂所造成，患者心房率超過350次/分，多由風濕性心臟病引起的二尖瓣狹窄及閉鎖不全所引起，而非瓣膜性心房顫動（Non Valvular Atrial Fi？ brillation，NVAF）即除了瓣膜以外因素所致的心房顫動，是冠心病常見的并發癥狀，且其所引起的血栓栓塞事件比例較高[19]。研究表明，大約有20%的急性冠脈綜合征患者同時有非瓣膜性心房顫動[20]。針對非瓣膜性心房顫動和血栓事件風險高的患者，口服抗凝是預防患者卒中和死亡的有效方法，歐洲心臟病學會指南傾向于直接的凝血酶抑制劑或口服Xa因子抑制劑而不是維生素K拮抗劑[21]。多項臨床證據表明，非瓣膜性心房顫動患者在接受抗凝治療后，不良反應事件發生比例降低。一般治療時間在3-12個月左右，部分患者治療時間甚至超過12個月，主要治療藥物包括氯吡格雷、利伐沙班、華法林、達比加群酯、替格瑞洛等藥物，上述藥物能夠有效改善患者的臨床癥狀，雖然可能在一定程度上增加了出血風險，但這些出血所造成的結果一般不會造成患者死亡，因此臨床治療安全性較高。一般冠心病合并非瓣膜性心房顫動抗凝采用不同濃度的華法林進行治療，但是在近些年的試驗中發現，新型口服抗凝藥的有效性和安全性都優于維生素K拮抗劑華法林。有學者曾做過相關實驗，對患有非瓣膜性心房顫動的患者進行相關治療，其中將利伐沙班聯合DAPT治療作為試驗組，華法林聯合DAPT治療作為對照組，結果發現利伐沙班相對于華法林組能夠有效降低患者的出血風險，兩組的心血管死亡、心肌梗死及中風比例相似，而利伐沙班組能顯著降低因主要不良心臟事件而住院的比例，還額外發現利伐沙班與阿哌沙班似乎比華法林更具有抗血小板活性的作用[22]。

3新型口服抗凝藥的臨床應用研究方向

達比加群酯、利伐沙班、阿哌沙班等藥物在冠心病臨床治療中起到了顯著效果，其中利伐沙班在臨床治療方面已經得到了學術相關研究的認可，通過給予利伐沙班治療，能夠有效降低患者主要不良心臟事件、卒中等疾病發生比例，且有效降低患者的出血風險，臨床獲益效果確切。而阿哌沙班在治療冠心病的效果方面與利伐沙班類似，但在臨床應用中還需對其安全劑量進行有效評估，通過對其凝血指標進行監測，可有效提升其臨床治療安全性，進而保障患者生命安全。達比加群酯作為當前新型口服抗凝藥物，但仍需尋找其合適劑量，對用藥實現等后續問題進行進一步研究，以便于指導臨床用藥。通過往期試驗不難發現，新型口都抗凝藥在其療效及安全性方面均不低于維生素K拮抗劑華法林，在冠心病、急性冠狀動脈綜合征、非瓣膜性心房顫動等疾病治療方面效果確切，但是臨床治療中還存在許多問題如新型口服抗凝藥價格昂貴、對具有高出血風險的患者難以確定用藥劑量及患者的依從性較低等。因此需要進一步實施臨床試驗，為臨床冠心病抗凝治療提供證據與參考。

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