腹腔熱灌注化療對婦科惡性腫瘤伴癌性腹水患者的短期療效觀察*

孫明輝，沈 玲，陸建勛

（廣西南寧市第一人民醫(yī)院腫瘤科，南寧 530021）

婦科惡性腫瘤疾病包括卵巢癌、子宮頸癌、子宮內(nèi)膜癌、子宮肉瘤、外陰癌和陰道癌等，是導(dǎo)致現(xiàn)代女性死亡的主要疾病之一。晚期婦科惡性腫瘤多伴有腹膜腔轉(zhuǎn)移和腹盆腔積液，這一特點(diǎn)與消化道腫瘤相似。借鑒熱灌注治療在消化道腫瘤治療中的經(jīng)驗(yàn)來預(yù)防和治療婦科惡性腫瘤的腹腔轉(zhuǎn)移，已得到了越來越多的關(guān)注，其安全性和有效性也逐步得到證實(shí)。現(xiàn)階段，腹腔熱灌注化療技術(shù)（hyperthermic intraperitoneal chemotherapy,HIPEC）在臨床上的應(yīng)用范圍呈現(xiàn)逐漸擴(kuò)展的趨勢，其主要通過高精度溫控體外腹腔熱灌注工具進(jìn)行加熱處理，使灌注液中的化療藥物得到加熱，并借助于設(shè)備向患者腹盆腔內(nèi)灌注化療藥物，以持續(xù)恒溫循環(huán)，實(shí)現(xiàn)殺滅腫瘤細(xì)胞的目的，并對惡性腹水癥狀予以緩解[1]。本研究通過囊括多種婦科惡性腫瘤疾病系統(tǒng)探討腹腔熱灌注化療對婦科惡性腫瘤伴惡性腹水患者的治療效果，以期為婦科惡性腫瘤惡性腹水的治療提供較為客觀、全面的臨床資料。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取廣西南寧市第一人民醫(yī)院2019 年1 月至2020 年12 月收治的婦科惡性腫瘤伴惡性腹水患者80例作為研究對象，按隨機(jī)數(shù)字表法將患者隨機(jī)分為對照組和觀察組，每組40例。

1.2 病例納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) (1)化療前患者心電圖、肝腎功能以及凝血功能檢查結(jié)果均未見異常，未發(fā)生嚴(yán)重合并癥；(2)KPS 評分≥60 分，預(yù)計(jì)生存期≥3 個月；(3)經(jīng)病理確診為婦科惡性腫瘤，并伴有腹腔積液；(4)腹腔積液經(jīng)細(xì)胞學(xué)明確為癌性腹水。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) (1)生命征不穩(wěn)定，不能配合治療；(2)腹腔大包塊合并有嚴(yán)重腸粘連或者腸梗阻；(3)合并有腹腔以外的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；(4)合并有凝血功能障礙；(5)合并有嚴(yán)重糖尿病或者心、肺、肝、腎疾病；(6)年齡80 歲以上者。該研究已獲醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，所有患者及家屬對研究內(nèi)容知情同意并簽署知情同意書。兩組患者在癌癥性質(zhì)、腫瘤部位、惡性程度、腹水量、病情嚴(yán)重程度、年齡、Karnofsky 功能狀態(tài)評分等一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性，見表1。

表1 兩組患者基本資料

1.3 方法

兩組患者在治療過程中均采取對癥支持治療。腹水量大者，需行腹水引流，使腹水量低于1 000 mL。有手術(shù)指征且能耐受手術(shù)者，首先給予二次腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)治療，手術(shù)治療后予以化療；無手術(shù)指征者，直接進(jìn)行化療。化療方案由腫瘤科醫(yī)師參照中國臨床腫瘤學(xué)會（CSCO）或者美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）指南制定。

1.3.1 對照組 本組患者予常規(guī)化療及支持治療；化療藥物：白蛋白結(jié)合型紫杉醇（100 mg/支，江蘇恒瑞），注射用順鉑（10 mg/支，齊魯制藥）。

1.3.2 觀察組 本組患者在常規(guī)化療及支持治療基礎(chǔ)上，利用熱灌注治療機(jī)（珠海和佳醫(yī)療設(shè)備股份有限公司）經(jīng)導(dǎo)管腹腔、盆腔熱灌注化學(xué)藥物治療，灌注的藥物劑量約為總劑量的1/3，HIPEC 聯(lián)合靜脈化療時，HIPEC化療藥物劑量應(yīng)包括在全身總劑量中。本研究選用化療藥物：順鉑（75 mg/m2，齊魯制藥，10 mg/支）、奈達(dá)鉑（80～100 mg/m2，齊魯制藥，10 mg/支）、卡鉑（AUC 5 或360 mg/m2，齊魯制藥，100 mg/支）、白蛋白結(jié)合型紫杉醇（260 mg/m2，江蘇恒瑞，100 mg/支）。腹腔熱灌注化療方法：將化療藥物溶于2 000 mL 0.9%氯化鈉溶液，加入藥袋中預(yù)熱；患者平臥位，在左右兩側(cè)下腹行腹腔穿刺并放置、固定中心靜脈導(dǎo)管。體外循環(huán)管道（入管和出管）分別連接腹腔雙側(cè)引流管，與熱灌注儀連接形成泵入和泵出兩個通路，并形成循環(huán)。啟動體腔熱灌注治療機(jī)治療模式，設(shè)置藥液加熱的目標(biāo)溫度為45 ℃，完成預(yù)熱的藥液通過泵入通路向腹盆腔灌注。加熱測溫裝置控制灌注溫度在43～45 ℃。灌注藥液完成后開啟抽取泵，將腹腔內(nèi)液體抽出致熱灌注儀。治療過程中，患者每間隔15 min 變換體位，使腹腔內(nèi)藥液均勻分布，治療時間持續(xù)120 min。灌注治療完成之后，計(jì)算流入量及流出量，使腹腔內(nèi)殘留液體體積等同于治療前。灌注治療完成后，對患者的生命體征、不適反應(yīng)情況予以記錄；明顯腹脹者，予以利尿等對癥處理。腹腔熱灌注工作原理見圖1。

圖1 腹腔熱灌注儀工作原理示意圖

1.4 觀察指標(biāo)

分別在治療前、治療后2 周期（第3 周期前，即第2次化療后第21天）收集以下指標(biāo)：（1）惡性腹水的治療療效判定。通過觀察患者晨起空腹排尿后的腹圍變化來評估腹水量的變化。癌性腹水治療療效判定參照《2010年全國癌癥防治研究協(xié)會會議制定標(biāo)準(zhǔn)》[2]：腹水完全消失為完全緩解(complete response,CR)，腹圍減少＞10 cm 為部分緩解(partial response,PR)，腹圍變化＜5 cm 為穩(wěn)定(stable disease,SD)，腹圍增加＞10 cm 為進(jìn)展(progressive disease,PD)。有效率（RR）=（CR+PR）/總例數(shù)×100%。（2）血清學(xué)指標(biāo)檢測。分別于治療前、治療2周期后抽取兩組患者清晨空腹血10 mL，采用酶聯(lián)免疫吸附實(shí)驗(yàn)檢測患者的血清腫瘤學(xué)指標(biāo)[糖類抗原125(carbohydrate antigen 125,CA125)、糖類抗原15-3(carbohydrate antigen 153,CA153)]、營養(yǎng)學(xué)指標(biāo)[血清白蛋白(serum albumin,ALB)、血紅蛋白(hemoglobin,Hb)]以及炎癥指標(biāo)（超敏C 反應(yīng)蛋白）的濃度，并進(jìn)行治療前、后及兩組之間的比較。（3）生活質(zhì)量評價。利用健康調(diào)查簡表（SF-36量表）對患者治療前、后的生活質(zhì)量進(jìn)行評價。SF-36 量表包含軀體疼痛、社會功能、心理健康、軀體狀況、情緒角色功能、精力等項(xiàng)目，各項(xiàng)目分值越高提示患者生活質(zhì)量越好。（4）不良反應(yīng)評價。根據(jù)WHO 抗癌藥物毒性分度標(biāo)準(zhǔn)對不良反應(yīng)予以評估，包括胃腸道反應(yīng)、局部反應(yīng)（腹痛）、骨髓抑制、肝腎功能損害、腸梗阻、腹腔感染等。根據(jù)患者不良反應(yīng)程度，劃分為0～Ⅳ度：0 度代表無不良反應(yīng)；Ⅰ～Ⅱ度代表輕度不良反應(yīng)；Ⅲ～Ⅳ度代表嚴(yán)重不良反應(yīng)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差()表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)或百分率(%)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；等級資料的比較使用秩和檢驗(yàn)；以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組惡性腹水治療有效率比較

通過腹圍測量法比較兩組患者治療前、后的惡性腹水量的變化發(fā)現(xiàn)，觀察組有效率為85%，高于對照組的60%（P＜0.05），見表2。觀察組某患者治療前、后腹部CT顯示腹水量變化示例見圖2。

表2 兩組腹水臨床療效比較

圖2 觀察組某患者治療前、后腹部CT影像腹水量變化情況

2.2 兩組血清腫瘤學(xué)指標(biāo)、營養(yǎng)學(xué)指標(biāo)及炎癥指標(biāo)的變化比較

與治療前相比，兩組治療后CA125、CA153 濃度明顯降低，觀察組CA125、CA153低于對照組（均P＜0.05）。兩組治療后Hb、ALB濃度較治療前均上升，觀察組Hb、ALB 高于對照組（均P＜0.05）。兩組患者治療后炎癥學(xué)指標(biāo)超敏C反應(yīng)蛋白較治療前顯著降低（P＜0.05），觀察組低于對照組（P＜0.05），見表3。

表3 兩組患者治療前、后血清學(xué)指標(biāo)比較

表3 兩組患者治療前、后血清學(xué)指標(biāo)比較

與治療前相比，aP＜0.05。

2.3 兩組患者治療后生活質(zhì)量評價

通過SF-36 量表對比兩組患者治療前、后的生活質(zhì)量。結(jié)果表明，治療后兩組患者在軀體疼痛、心理健康、社會功能、軀體狀況、精力、情緒角色功能等各方面均有顯著提高（均P＜0.05）；而與對照組相比，觀察組各項(xiàng)分?jǐn)?shù)顯著升高（均P＜0.05），見表4。

表4 兩組患者治療前后SF-36量表評價比較分，

表4 兩組患者治療前后SF-36量表評價比較分，

與治療前相比，aP＜0.05。

2.4 兩組患者發(fā)生不良反應(yīng)情況比較

兩組患者在食欲減退、腹瀉、腹痛等胃腸道副反應(yīng)均最為常見，其余不良反應(yīng)為骨髓抑制、肝功能損害及腎功能損害，兩組不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），見表5。

表5 兩組患者不良反應(yīng)例數(shù)比較n

3 討論

晚期婦科惡性腫瘤多伴有腹膜腔轉(zhuǎn)移和腹腔積液，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。HIPEC是在精準(zhǔn)恒溫、循環(huán)灌注、充盈腹腔的基礎(chǔ)上給予腹腔化療[1]。目前，在婦科惡性腫瘤的治療中，腹腔化療主要用于晚期卵巢癌。與傳統(tǒng)靜脈化療相比，HIPEC技術(shù)具有獨(dú)特優(yōu)勢，其應(yīng)用于腹腔內(nèi)轉(zhuǎn)移或原發(fā)的惡性腫瘤治療顯現(xiàn)出良好的效果，而且操作簡便，創(chuàng)傷小，費(fèi)用低廉，副作用低，易于應(yīng)用于臨床工作中。而且，HIPEC 聯(lián)合化療可以產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)，對局部腫瘤可以起到更好的效果[3-5]。婦科腫瘤以局部轉(zhuǎn)移為主要轉(zhuǎn)移途徑，由于腹膜腔病灶是影響患者預(yù)后的主要因素，因此有研究者探討應(yīng)用HIPEC進(jìn)一步改善這些患者的預(yù)后[6]。

本研究中選取的藥物，為NCCN 及CSCO 指南中推薦，應(yīng)用鉑類藥物聯(lián)合ALB結(jié)合型紫杉醇。對于復(fù)發(fā)性卵巢癌，HIPEC帶來的益處可能在鉑敏感性復(fù)發(fā)患者中較為明顯[7]。本研究通過化療聯(lián)合熱灌注治療，監(jiān)測婦科腫瘤患者治療后的腹水變化及腫瘤標(biāo)志物變化，將觀察組及對照組進(jìn)行比較分析，結(jié)果顯示對于惡性腹水的控制，觀察組有效率高于對照組（85%vs60%）（P＜0.05）。通過追蹤評價患者的生活治療及副作用，發(fā)現(xiàn)HIPEC可明顯改善患者的生活質(zhì)量。兩組患者副作用均在可控范圍內(nèi)，包括嘔吐、食欲減退、骨髓抑制、腹瀉、腹痛、肝腎功能損害。兩組患者并發(fā)癥多為Ⅰ～Ⅱ度，嚴(yán)重并發(fā)癥較少。對照組及觀察組各有1例出現(xiàn)Ⅲ度骨髓抑制，不排除個體差異，且所有患者的骨髓抑制經(jīng)細(xì)胞因子對癥支持治療后都可以恢復(fù)正常水平。對照組有5 例發(fā)生嘔吐副作用；腹痛癥狀觀察組比對照組多2 例，其余副作用未見高于對照組（P＞0.05）。由于高齡患者行腹腔熱灌注治療時并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)明顯增加[8]，且本研究表現(xiàn)腹痛者均為大于65 歲患者。因此腹痛癥狀的發(fā)生考慮既與藥物局部刺激有關(guān)，也和年齡相關(guān)。

CA125 既可存在于胚胎發(fā)育時期的體腔上皮細(xì)胞中，又可以出現(xiàn)于卵巢癌細(xì)胞中。因此血清CA125 可作為上皮性的卵巢癌檢查的重要血清標(biāo)記物[9]，但單一腫瘤標(biāo)志物存在局限性，需要聯(lián)合其他腫瘤標(biāo)志物進(jìn)行監(jiān)測。CA153 是一種乳腺相關(guān)抗原，存在于很多腺癌細(xì)胞中。研究表明，CA153在漿液性卵巢癌、黏液性卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌的陽性表達(dá)率分別為77%、50%及78%[10]。由此可見，CA153 可以作為婦科腫瘤的篩查指標(biāo)之一。惡性腫瘤為慢性消耗性疾病，Hb 及ALB 在惡性腫瘤患者中低于正常值。造成貧血主要有兩方面原因，一方面是宮頸癌及陰道癌有出血癥狀，慢性的出血會引起小細(xì)胞性貧血。另一個方面為部分婦科腫瘤轉(zhuǎn)移途徑為腹腔內(nèi)種植轉(zhuǎn)移，如卵巢癌腹腔內(nèi)種植轉(zhuǎn)移，血液通過轉(zhuǎn)移瘤毛細(xì)血管滲入腹腔，可形成腹腔內(nèi)血性腹水。經(jīng)腹腔熱灌注治療后，腹水顏色逐漸變淡，提示腫瘤細(xì)胞逐漸減少，惡性程度降低。低蛋白主要原因是蛋白的慢性消耗。而腫瘤治療有療效后，貧血及低蛋白的情況可得到相應(yīng)的改善。

本研究檢測了患者的血清腫瘤學(xué)指標(biāo)（CA153及CA125），以及血清營養(yǎng)學(xué)指標(biāo)（ALB 及Hb）的變化，并且檢測比較了兩組患者炎癥指標(biāo)超敏C 反應(yīng)蛋白變化，結(jié)果顯示，觀察組腫瘤學(xué)指標(biāo)較對照組有明顯下降，營養(yǎng)學(xué)指標(biāo)較對照組明顯升高，炎癥指標(biāo)明顯下降（P＜0.05），進(jìn)一步說明腹腔熱灌注可改善患者的腫瘤學(xué)標(biāo)志物表現(xiàn)，降低惡性腹水的嚴(yán)重程度及機(jī)體炎性反應(yīng)。腫瘤及惡性腹水及機(jī)體炎性變化改善后，患者進(jìn)食及營養(yǎng)吸收均改善，表現(xiàn)為血清ALB 及Hb 水平升高，從而提升患者的機(jī)體功能及生活質(zhì)量。

腫瘤的治療是長期的過程，但部分患者因就診較晚，確診時多為Ⅲ期及Ⅳ期腫瘤，嚴(yán)重影響生活質(zhì)量。SF-36 為評價患者生活質(zhì)量的較為全面、客觀的量表[11]。本研究通過對比研究，觀察腹腔熱灌注化療2 個周期后對惡性腹水的影響發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過腹腔熱灌注治療，患者在軀體疼痛，心理健康、社會功能、軀體狀況、精力、情緒角色功能等方面均有顯著提高（P＜0.05），大大提高了患者的生活質(zhì)量。本研究作為臨床研究仍存在病例數(shù)量不足、觀察時間短及指標(biāo)欠豐富等缺點(diǎn)。針對腹腔熱灌注化療的特點(diǎn)，長期遠(yuǎn)在收益及療效仍需大樣本前瞻性研究。