炎癥標志物與男性吸煙人群肺癌發病風險關系的9年前瞻性隊列研究

王賀永，李霓，吳壽嶺，王剛，吳麗麗

全國腫瘤登記中心數據顯示，肺癌是我國發病率和死亡率最高的惡性腫瘤，每年新發病例約73.3萬例，在男性吸煙人群中更為突出［1］。在眾多致癌危險因素中，慢性炎癥是近年來的研究熱點之一［2］。超敏C反應蛋白（high sensitivity C-reactive protein，hs-CRP）和中性粒細胞（neutrophil，NE）是臨床常用的炎癥標志物，其數據較穩定，且便于檢測［3］。目前，hs-CRP及NE計數與男性吸煙人群肺癌發病風險的關系尚存爭議，缺乏大樣本量研究證實［4-5］。本研究在開灤集團職工隊列人群基礎上，探討hs-CRP聯合NE計數與男性吸煙人群肺癌發病風險的關系，旨在為肺癌高危人群的防控提供數據支持。

1 對象與方法

1.1 研究對象 2006年開灤集團全體職工開始進行健康體檢，且之后每兩年體檢1次，建立研究隊列。本研究選取開灤集團職工隊列人群為研究對象。納入標準：（1）2006年首次健康體檢時完成hs-CRP和NE計數檢測；（2）體檢者同意將體檢數據用于科學研究并簽署知情同意書。排除標準：（1）首次健康體檢時確診為腫瘤者；（2）體檢資料不完整。本研究通過開灤總醫院醫學倫理委員會審核通過（批準號：2021004）。

1.2 數據收集 2006年開始按照統一標準收集數據，包括健康體檢數據及新發肺癌情況，健康體檢數據包括年齡、飲酒情況、糖尿病史、受教育程度、體育鍛煉情況、體質指數（body mass index，BMI）、hs-CRP及NE計數［6］。hs-CRP檢測方法如下：取體檢者靜脈血（晨起空腹）5 ml，離心機3 000 r/min（離心半徑16 cm）離心10 min，取上層血清，采用免疫比濁法檢測血清hs-CRP水平；采用Sysmex XT-1800i全自動血液分析儀及其配套試劑檢測NE計數。

1.3 質控信息 數據調查員均按照統一標準培訓，數據采用EpiData進行錄入（含邏輯核查）；肺癌新發病例采用腫瘤登記軟件CanReg 4進行錄入（含邏輯核查）。hs-CRP和NE計數均在同一實驗室由資深專業檢驗師按統一操作流程完成。

1.4 隨訪方法 采用定期體檢和電話隨訪相結合的方式進行隨訪，每兩年體檢1次，每年電話隨訪1次。隨訪截至2015-12-31，終點事件為發生肺癌。

1.5 統計學方法 應用SAS 9.4軟件進行統計學處理。符合正態分布的計量資料以（±s）表示；計數資料以絕對數或相對數表示，其中受教育程度、體育鍛煉情況及BMI因被調查者未填寫相關數據而導致部分數據缺失；采用壽命表法計算累積肺癌發病率，繪制K-M生存曲線，并進行Log-rank檢驗；炎癥標志物與肺癌發病風險的關系分析采用多元Cox比例風險回歸分析。雙側檢驗水準α=0.05。

2 結果

2.1 開灤集團職工隊列人群基本資料 2006年參加開灤職工健康體檢者共101 510人，刪除缺少hs-CRP數據3 186人、缺少NE計數數據5 215人、既往有惡性腫瘤病史374人、女職工18 866人、不吸煙男職工38 592人，最終納入男性吸煙者35 277人，隨訪9年，平均隨訪（8.7±1.3）年，新發肺癌404人。納入的男性吸煙者平均年齡（51.2±12.2）歲；飲酒27 557人，占78.12%；有糖尿病史3 307人，占9.37%；受教育程度：初中以下5 123人，初中22 079人，初中以上8 005人；體育鍛煉情況：無4 972人，偶爾22 497人，經常7 670人；BMI：＜24.0 kg/m213 194人，24.0～27.9 kg/m215 239人，≥28.0 kg/m26 674人；hs-CRP：≤3 mg/L 29 369人，＞3 mg/L 5 908人；NE計數：≤4×109/L 19 519人，＞4×109/L 15 758人。

2.2 不同炎癥標志物的男性吸煙人群累積肺癌發病率比較 基線hs-CRP＞3 mg/L且NE計數＞4×109/L人群3 301人，基線hs-CRP≤3 mg/L和/或NE計數≤4×109/L人群31 976人。基線hs-CRP＞3 mg/L且NE計數＞4×109/L人群累積肺癌發病率為2 107/10萬，高于基線hs-CRP≤3 mg/L和/或NE計數≤4×109/L人群的1 191/10萬，差異有統計學意義（χ2=24.91，P＜0.001），見圖1。

圖1 不同炎癥標志物的男性吸煙人群累積肺癌發病風險的K-M生存曲線Figure 1 K-M survival curve of cumulative risk of lung cancer in male smokers with different levels of inflammatory markers

2.3 炎性標志物與男性吸煙人群肺癌發病風險的關系將肺癌作為因變量（賦值：未發生=0，發生=1），將年齡、飲酒、糖尿病史、受教育程度、體育鍛煉情況、BMI及基線炎癥標志物作為自變量，進行多元Cox比例風險回歸分析，結果顯示，基線hs-CRP＞3 mg/L且NE計數＞4×109/L的男性吸煙人群肺癌發病風險是基線hs-CRP≤3 mg/L和/或NE計數≤4×109/L的男性吸煙人群的1.81倍〔95%CI（1.39，2.37），P＜0.001〕，見表1。按照是否飲酒進行分層分析，結果顯示，基線hs-CRP＞3 mg/L且NE計數＞4×109/L的男性吸煙飲酒人群肺癌發病風險是基線hs-CRP≤3 mg/L和/或NE計數≤4×109/L的男性吸煙飲酒人群的2.00倍〔95%CI（1.49，2.70），P＜0.001〕，見表2；但基線炎癥標志物不是男性吸煙不飲酒人群肺癌發病風險的獨立影響因素（P＞0.05），見表3。

表1 男性吸煙人群肺癌發病風險影響因素的多元Cox比例風險回歸分析Table 1 Multivariate Cox proportional hazards regression analysis on risk factors of lung cancer in male smokers

表2 男性吸煙飲酒人群肺癌發病風險影響因素的多元Cox比例風險回歸分析Table 2 Multivariate Cox proportional hazards regression analysis on risk factors of lung cancer in male smokers and drinkers

表3 男性吸煙不飲酒人群肺癌發病風險影響因素的多元Cox比例風險回歸分析Table 3 Multivariate Cox proportional hazards regression analysis on risk factors of lung cancer in male smokers and non drinkers

2.4 敏感性分析 去除基線伴有急性炎癥（hs-CRP＞10 mg/L或NE計數＞10×109/L）的男性吸煙者1 371人后，將肺癌作為因變量（賦值：未發生=0，發生=1），將年齡、飲酒、糖尿病史、受教育程度、體育鍛煉情況、BMI及基線炎癥標志物作為自變量（賦值同表2），進行多元Cox比例風險回歸分析，結果顯示，基線hs-CRP＞3 mg/L且NE計數＞4×109/L的男性吸煙人群肺癌發病風險是基線hs-CRP≤3 mg/L和/或NE計數≤4×109/L的男性吸煙人群的1.67倍〔95%CI（1.22，2.27），P=0.001〕，見表4。

表4 男性吸煙人群肺癌發病風險影響因素的多元Cox比例風險回歸分析（去除基線伴有急性炎癥的男性吸煙人群后）Table 4 Multivariate Cox proportional hazards regression analysis on risk factors of lung cancer in male smokers（after removing the male smokers with baseline acute inflammation）

3 討論

慢性炎癥與惡性腫瘤的關系已在某些特定腫瘤中得到證實，如乙型病毒性肝炎與肝癌的發生有關、人類乳頭狀瘤病毒感染與宮頸癌的發生有關、膽囊結石可能與肝癌和胰腺癌的發生有關［7-9］。長期慢性炎癥狀態可能導致癌癥發病風險升高，其機制包括氧化損傷所致的基因突變（如K-ras基因與肺腺癌的發生有關）、C反應蛋白誘導趨化因子表達、核因子κB（nuclear factor kappa-B，NF-κB）通路激活致癌等［10-11］。

本研究結果顯示，基線hs-CRP＞3 mg/L且NE計數＞4×109/L的男性吸煙人群肺癌發病風險是基線hs-CRP≤3 mg/L和/或NE計數≤4×109/L的男性吸煙人群的1.81倍，基線hs-CRP＞3 mg/L且NE計數＞4×109/L的男性吸煙飲酒人群肺癌發病風險是基線hs-CRP≤3 mg/L和/或NE計數≤4×109/L的男性吸煙飲酒人群的2.00倍；去除基線存在急性炎癥的男性吸煙人群后仍顯示，基線hs-CRP＞3 mg/L且NE計數＞4×109/L的男性吸煙人群肺癌發病風險是基線hs-CRP≤3 mg/L和/或NE計數≤4×109/L的男性吸煙人群的1.67倍，提示基線hs-CRP＞3 mg/L且NE計數＞4×109/L會增加男性吸煙人群肺癌發病風險，尤其是男性吸煙飲酒人群。

丹麥的一項研究隨訪時間超過15年，雖然樣本量不足1萬人，但研究結果較穩定，其結果顯示，hs-CRP＞3 mg/L者肺癌發病風險是hs-CRP＜1 mg/L者的 2.2倍〔95%CI（1.0，4.6），P＜ 0.001〕［12］。瑞典的一項研究樣本量達4萬人，本研究樣本量與之相近，其結果顯示，hs-CRP＞10 mg/L且白細胞計數＞10×109/L者肺癌發病風險是hs-CRP≤10 mg/L且白細胞計數≤10×109/L者的4.69倍〔95%CI（2.99，7.38），P＜0.001〕［13］。JOSHUA等［14］在老年人隊列研究中亦發現，炎性因子水平升高可增加肺癌發病風險。一項英國研究的樣本量接近2萬，檢測基線hs-CRP和白細胞計數，但其結果未發現hs-CRP和白細胞計數與肺癌發病風險相關［15］。分析上述研究結果不同的原因可能與大型研究通常采用基線單次測量方法有關，故推測收集重復測量或累積暴露數據可能在研究設計層面減少矛盾結果；此外，研究人群不同，如本研究對象為男性吸煙人群，可以減少研究人群的異質性，在研究設計層面減少了矛盾結果。

綜上所述，基線hs-CRP＞3 mg/L且NE計數＞4×109/L可增加男性吸煙人群肺癌發病風險，尤其是男性吸煙飲酒人群，而針對這一高危人群，戒煙限酒的同時應改變其炎癥微環境，以降低肺癌發病風險。

作者貢獻：王賀永進行文章的構思與設計，負責撰寫、修訂論文；吳壽嶺進行研究的實施與可行性分析；吳麗麗進行數據收集、整理、分析；李霓進行結果分析與解釋；王剛負責文章的質量控制及審校，對文章整體負責、監督管理。

本文無利益沖突。