類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎并間質(zhì)性肺病的影響因素分析及其風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)列線圖模型構(gòu)建研究

葛修芹，張金山，張忠誠(chéng)

類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）是以對(duì)稱性關(guān)節(jié)炎為主要特征的慢性全身性自身免疫性疾病，好發(fā)于手、腕、足等小關(guān)節(jié)，臨床早期常表現(xiàn)為關(guān)節(jié)紅腫熱痛、功能障礙，進(jìn)而導(dǎo)致骨組織萎縮和破損，甚至致殘［1］。RA具有病程長(zhǎng)、易反復(fù)、致殘率高等特點(diǎn)，病情嚴(yán)重者可能會(huì)出現(xiàn)心臟、肺臟、腎臟等關(guān)節(jié)外表現(xiàn)［2］。間質(zhì)性肺病（interstitial lung disease，ILD）是RA患者常見的肺部受累表現(xiàn)，累及范圍包括肺間質(zhì)、肺泡、細(xì)支氣管等肺部組織［3］，可能與炎癥及治療有關(guān)，可導(dǎo)致肺功能下降，嚴(yán)重者甚至危及生命［4］。據(jù)報(bào)道，合并ILD可使RA患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)增加2～10倍［5］。因此，對(duì)于RA并ILD的防控和治療一直是臨床醫(yī)生面臨的挑戰(zhàn)。目前臨床關(guān)于RA并ILD的研究大多是分析其臨床特點(diǎn)、影響因素等［6-7］，尚未能構(gòu)建有效的預(yù)測(cè)模型。列線圖模型可將風(fēng)險(xiǎn)定量化，是一種具有預(yù)測(cè)功能的平面圖形，近年已廣泛應(yīng)用于臨床［8］。本研究旨在分析RA并ILD的影響因素并構(gòu)建其風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)列線圖模型，以期為臨床針對(duì)RA并ILD患者的早期篩查和治療提供參考，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2018年1月至2021年1月太和縣中醫(yī)院收治的183例RA患者作為研究對(duì)象，均符合《2018中國(guó)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎診療指南》［9］中的RA診斷標(biāo)準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡≥18歲，具備一定的認(rèn)知水平且在院期間配合診治；（2）臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）長(zhǎng)期吸煙或接觸粉塵者；（2）既往有肺結(jié)核或潛伏結(jié)核感染者；（3）合并肺部感染、慢性阻塞性肺疾病、慢性支氣管炎、支氣管擴(kuò)張、肺結(jié)節(jié)、肺氣腫、肺部腫瘤及其他類型的肺部疾病者；（4）合并慢性心、肺、肝、腎功能不全者；（5）合并干燥綜合征、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等其他結(jié)締組織疾病或血管炎者；（6）合并惡性腫瘤者；（7）妊娠期或哺乳期婦女。本研究經(jīng)過太和縣中醫(yī)院倫理委員會(huì)審批通過〔太醫(yī)中倫審（2018）第（010）號(hào)〕。

1.2 分組 患者均行肺部高分辨率CT檢查，參照2000年美國(guó)胸科協(xié)會(huì)、歐洲呼吸協(xié)會(huì)、日本呼吸協(xié)會(huì)、拉丁美洲胸科協(xié)會(huì)聯(lián)合制定的《肺纖維化的診斷和治療，國(guó)際共識(shí)聲明》［10］中的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)判定ILD，根據(jù)患者是否并發(fā)ILD分為RA-ILD組和單純RA組。

1.3 資料收集 通過醫(yī)院病歷系統(tǒng)收集患者的臨床資料，包括一般資料〔性別、年齡、體質(zhì)指數(shù)（body mass index，BMI）、RA病程、吸煙史、RA家族史〕、臨床特征（發(fā)熱、咳嗽、Velcro啰音、勞力型呼吸困難、晨僵、雷諾現(xiàn)象、腫脹關(guān)節(jié)個(gè)數(shù)、疼痛關(guān)節(jié)個(gè)數(shù)、關(guān)節(jié)畸形情況）、用藥史〔激素、甲氨蝶呤、來氟米特、腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor alpha，TNF-α）拮抗劑〕、實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)〔C反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）、紅細(xì)胞沉降率（erythrocyte sedimentation rate，ESR）、類風(fēng)濕因子（rheumatoid factors，RF）陽性、抗核抗體陽性、抗環(huán)瓜氨酸多肽（anti-cyclic citrulline polypeptide，CCP）抗體陽性〕、中醫(yī)癥候分型（風(fēng)濕痹阻證、肝腎不足證、氣血兩虛證、寒濕痹阻證、濕熱痹阻證、痰瘀痹阻證）。吸煙史定義為：每日吸煙1支以上，時(shí)間超過1年。RF陽性定義為：采用免疫比濁法測(cè)定的RF＞20 U/ml。抗核抗體陽性定義為：采用間接免疫熒光法檢測(cè)的抗核抗體≥1∶80。CCP抗體陽性定義為：采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)測(cè)定的CCP抗體＞5 U/ml。將國(guó)家中醫(yī)藥管理局制定的尪痹（RA）的證候診斷標(biāo)準(zhǔn)作為中醫(yī)證候分型標(biāo)準(zhǔn)［11］：（1）風(fēng)濕痹阻證。主癥：①關(guān)節(jié)疼痛、重濁或腫脹；②關(guān)節(jié)屈伸不利，痛處游走不定。次癥：無紅腫灼熱，惡風(fēng)。舌脈象：舌質(zhì)淡紅，苔白膩，脈濡或滑。（2）肝腎不足證。主癥：①關(guān)節(jié)疼痛、腫大或僵硬變形；②腰膝酸軟無力，屈伸不利，或足跟疼痛，晝輕夜重。次癥：①精神萎靡，男子遺精，女子月經(jīng)量少或小便頻數(shù)；②面浮肢腫，齒松早脫；③關(guān)節(jié)發(fā)涼，畏寒喜暖。舌脈象：舌紅，苔薄白，脈沉弱。（3）氣血兩虛證。主癥：①關(guān)節(jié)變形，肢體麻木，肌肉萎縮，筋惕肉瞤；②關(guān)節(jié)肌肉酸痛無力。次癥：①面黃少華，頭暈?zāi)垦＃虎谏贇夥αΓ院梗募隆Ｉ嗝}象：舌淡苔薄白，脈細(xì)弱或虛大無力。（4）寒濕痹阻證。主癥：①關(guān)節(jié)冷痛，局部腫脹；②局部畏寒，屈伸不利，關(guān)節(jié)拘急。次癥：①遇天寒雨濕之時(shí)發(fā)作，得熱則減，遇寒則增；②畏風(fēng)寒，肢體沉重。舌脈象：舌胖，質(zhì)淡暗，苔白膩或白滑；脈弦緊或弦緩。（5）濕熱痹阻證。主癥：①活動(dòng)受限；②關(guān)節(jié)疼痛、腫脹，皮色紅、發(fā)熱。次癥：①發(fā)熱心煩；②小便黃，大便干。舌脈象：舌質(zhì)紅，苔黃厚或膩，脈滑數(shù)或弦滑。（6）痰瘀痹阻證。主癥：①關(guān)節(jié)疼痛、腫脹，按之發(fā)硬，肢體重著或麻痹；②關(guān)節(jié)刺痛，固定不移。次癥：①關(guān)節(jié)有硬結(jié)、瘀斑，屈伸不利，疼痛僵硬變形；②胸悶痰多，面色黧黑，眼瞼浮腫。舌脈象：舌質(zhì)紫黯或瘀斑，舌苔白膩，脈弦澀。具備上述2項(xiàng)主癥或主、次癥各1項(xiàng)，并結(jié)合舌脈象即可診斷。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。計(jì)數(shù)資料以相對(duì)數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料以（±s）表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。采用多因素Logistic回歸分析探討RA患者并發(fā)ILD的危險(xiǎn)因素。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。采用R語言（R 3.5.3）軟件包和rms程序包繪制RA患者并發(fā)ILD的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)列線圖模型。采用Bootstrap法（重復(fù)抽樣1 000次）進(jìn)行內(nèi)部驗(yàn)證，計(jì)算一致性指數(shù)（C-index，CI），繪制校正曲線和受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線以評(píng)估列線圖模型對(duì)RA患者并發(fā)ILD的預(yù)測(cè)效能。

2 結(jié)果

2.1 單因素分析 183例RA患者中，并發(fā)ILD 64例，發(fā)生率為35.0%。兩組患者男性占比、有吸煙史者占比、咳嗽發(fā)生率、Velcro啰音發(fā)生率、有甲氨蝶呤用藥史者占比、RF陽性發(fā)生率、CCP抗體陽性發(fā)生率、寒濕痹阻證發(fā)生率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；兩組患者年齡、BMI、RA病程、RA家族史、發(fā)熱發(fā)生率、勞力型呼吸困難發(fā)生率、晨僵發(fā)生率、雷諾現(xiàn)象發(fā)生率、腫脹關(guān)節(jié)個(gè)數(shù)、疼痛關(guān)節(jié)個(gè)數(shù)、關(guān)節(jié)畸形發(fā)生率、有激素用藥史者占比、有來氟米特用藥史者占比、有TNF-α拮抗劑用藥史者占比、CRP、ESR及抗核抗體陽性、風(fēng)濕痹阻證、肝腎不足證、氣血兩虛證、濕熱痹阻證、痰瘀痹阻證發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

表1 兩組患者臨床資料比較Table 1 Comparison of clinical data between the two groups

2.2 多因素分析 將性別（賦值：男性=1，女性=0）、吸煙史（賦值：有=1，無=0）、咳嗽（賦值：是=1，否=0）、Velcro啰音（賦值：有=1，無=0）、甲氨蝶呤用藥史（賦值：有=1，無=0）、RF陽性（賦值：是=1，否=0）、CCP抗體陽性（賦值：是=1，否=0）、寒濕痹阻證（賦值：是=1，否=0）為自變量，RA患者并發(fā)ILD情況為因變量（賦值：并發(fā)=1，未并發(fā)=0），進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，男性、有吸煙史、咳嗽、Velcro啰音、有甲氨蝶呤用藥史、RF陽性、CCP抗體陽性、寒濕痹阻證是RA患者并發(fā)ILD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P<0.05），見表2。

表2 RA患者并發(fā)ILD影響因素的多因素Logistic回歸分析Table 2 Multivariate Logistic regression analysis of influencing factors for LD in RA patients

2.3 風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)列線圖模型 基于篩選出的危險(xiǎn)因素構(gòu)建預(yù)測(cè)RA患者并發(fā)ILD的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)列線圖模型，見圖1。使用方法：每項(xiàng)危險(xiǎn)因素均有一條對(duì)應(yīng)的帶有刻度的線段，線段兩端代表不同的指標(biāo)分類情況。以端點(diǎn)向評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)軸做垂直線即可得到相應(yīng)的賦分值，再將各項(xiàng)得分求和得出總分，以總分軸上的對(duì)應(yīng)分值點(diǎn)向風(fēng)險(xiǎn)軸做垂直線，即可得到RA患者并發(fā)ILD的概率。

圖1 RA患者并發(fā)ILD的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)列線圖模型Figure 1 Nomogram model for risk prediction of ILD in patients with RA

2.4 列線圖模型的驗(yàn)證 列線圖模型驗(yàn)證結(jié)果顯示：CI為0.819；列線圖模型預(yù)測(cè)RA患者并發(fā)ILD的校正曲線趨近于理想曲線，見圖2；列線圖模型預(yù)測(cè)RA患者并發(fā)ILD的ROC曲線下面積（area under curve，AUC）為0.828〔95%CI（0.794，0.863）〕，見圖3。

圖2 列線圖模型預(yù)測(cè)RA患者并發(fā)ILD的校正曲線Figure 2 Calibration curve of the Nomogram model in predicting the risk of ILD in patients with RA

圖3 列線圖模型預(yù)測(cè)RA患者并發(fā)ILD的ROC曲線Figure 3 ROC curve of the Nomogram model in predicting the risk of ILD in patients with RA

3 討論

ILD是RA最常見的關(guān)節(jié)外表現(xiàn)之一，是導(dǎo)致患者死亡的重要因素［12］。SALAFFI等［13］研究表明，有19.2%的RA患者合并ILD；ZHANG等［14］研究表明，有43.1%的RA患者合并ILD，在RA發(fā)作前ILD發(fā)生率僅為13.5%，RA發(fā)作后10年內(nèi)ILD發(fā)生率高達(dá)69.6%。本研究結(jié)果顯示，RA患者ILD發(fā)生率為35.0%，與上述報(bào)道略有差異，可能與受試者種族、入選標(biāo)準(zhǔn)、RA病程等不同有關(guān)，但均能證實(shí)RA患者較易并發(fā)ILD。因此，早期識(shí)別和治療對(duì)RA并ILD患者具有重要意義。

本研究結(jié)果顯示，男性是RA患者并發(fā)ILD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，男性RA患者ILD的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)是女性RA患者的2.606倍。SPAGNOLO等［15］研究表明，男性RA患者ILD發(fā)生率高于女性，本研究結(jié)果與之一致。另有文獻(xiàn)報(bào)道，吸煙會(huì)使RA患者ILD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加3倍［16］。本研究結(jié)果顯示，有吸煙史是RA患者并發(fā)ILD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，可能是由于吸煙可對(duì)RA患者產(chǎn)生刺激而造成免疫耐受中斷，繼而導(dǎo)致肺損傷，同時(shí)吸煙會(huì)對(duì)呼吸上皮細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞造成一定程度的損傷，易導(dǎo)致肺纖維細(xì)胞增殖，從而造成呼吸儲(chǔ)備能力下降。咳嗽和Velcro啰音是ILD患者的常見癥狀［17］，本研究篩選出二者均是RA患者并發(fā)ILD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，提示臨床應(yīng)注意對(duì)RA患者進(jìn)行呼吸系統(tǒng)的查體和問診，以加強(qiáng)對(duì)RA并ILD患者的早期篩查。甲氨蝶呤是臨床治療RA的主要藥物，甲氨蝶呤相關(guān)性肺炎發(fā)生率在0.3%～11.6%之間［18］。IWASA等［19］在分析ILD報(bào)告率與藥物調(diào)節(jié)間的相關(guān)性時(shí)發(fā)現(xiàn)，甲氨蝶呤所致的ILD報(bào)告率高于蛋白激酶抑制劑。本研究結(jié)果顯示，有甲氨蝶呤用藥史是RA患者并發(fā)ILD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，有甲氨蝶呤用藥史的RA患者ILD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)是無甲氨蝶呤用藥史者的2.581倍，提示臨床醫(yī)生在采用甲氨蝶呤治療時(shí)需謹(jǐn)慎用藥。丁菱等［20］研究表明，RF陽性及CCP抗體陽性是RA患者并發(fā)ILD的危險(xiǎn)因素；JOHNSON［21］也報(bào)道了CCP抗體水平與RA-ILD密切相關(guān)，本研究結(jié)果與之相似，表明RF及CCP抗體可能在RA患者ILD的發(fā)病過程中具有重要作用。

在中醫(yī)學(xué)中，RA屬“痹癥”范疇，寒濕痹阻證是由寒邪、濕邪侵襲致病。《素問?痹論》提到，寒性凝滯，寒重者疼痛劇烈，為痛痹，濕性重著黏滯，易阻滯氣機(jī)，濕重者為著痹。當(dāng)寒濕邪侵入機(jī)體，形成困阻，可造成寒氣入里化熱、寒熱錯(cuò)雜或濕邪郁而化熱等病理變化。《素問?玉機(jī)真藏論》中有曰：“故風(fēng)者百病之長(zhǎng)也，今風(fēng)寒客于人，使人毫毛畢直，皮膚閉而為熱……弗治，病入舍于肺，名曰肺痹”，可見痹癥久不愈而失治，可內(nèi)舍于肺而成肺痹，從而導(dǎo)致西醫(yī)概念上的ILD［22］。因此，臨床在治療RA的過程中，不僅需要改善患者的臨床癥狀，更需要求本治病，適當(dāng)加入清熱除濕等藥物進(jìn)行辨證論治。

近年來，列線圖的應(yīng)用為臨床預(yù)測(cè)提供了新的途徑，本研究基于篩選出的危險(xiǎn)因素成功構(gòu)建了預(yù)測(cè)RA患者并發(fā)ILD風(fēng)險(xiǎn)的列線圖模型，列線圖模型主要由危險(xiǎn)因素、對(duì)應(yīng)線段、變量賦分三部分組成，相較于范亞麗等［23］

提到的根據(jù)指數(shù)或多維度評(píng)分推導(dǎo)出的預(yù)測(cè)方程式及MORISSET等［24］報(bào)道的用于預(yù)測(cè)RA患者ILD死亡率的GAP模型，列線圖模型是以可讀、可視的圖形呈現(xiàn)的，不僅可清晰、直觀地展現(xiàn)各項(xiàng)指標(biāo)及其風(fēng)險(xiǎn)貢獻(xiàn)程度，更易于理解和記憶，而且省去繁瑣的方程運(yùn)算，使用快捷、方便，在臨床實(shí)操過程中具有明顯的優(yōu)勢(shì)。此外，為避免模型的過度擬合，此次模型驗(yàn)證不同于上述報(bào)道中單一采用AUC或CI的驗(yàn)證方式，而是綜合了CI、校正曲線和ROC曲線3種方式對(duì)列線圖進(jìn)行效能驗(yàn)證，結(jié)果顯示，CI為0.819；列線圖模型預(yù)測(cè)RA患者并發(fā)ILD的校正曲線趨近于理想曲線；列線圖模型預(yù)測(cè)RA患者并發(fā)ILD的AUC為0.828〔95%CI（0.794，0.863）〕，表明列線圖模型在預(yù)測(cè)RA患者ILD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)方面具備良好的準(zhǔn)確性和區(qū)分度，驗(yàn)證可信度更高。

綜上所述，男性、吸煙史、咳嗽、Velcro啰音、有甲氨蝶呤用藥史、RF陽性、CCP抗體陽性、寒濕痹阻證是RA患者并發(fā)ILD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，據(jù)此建立的列線圖模型對(duì)RA患者ILD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)具有良好的預(yù)測(cè)效能。但本研究仍存在一定的局限性：首先，回顧性研究存在信息偏倚、選擇偏倚的可能，且本研究是單中心研究，納入樣本量較小，數(shù)據(jù)的代表性有限；其次，研究中未能明確各個(gè)危險(xiǎn)因素對(duì)肺部生理病理的具體影響機(jī)制，未能追蹤患者的長(zhǎng)期預(yù)后，故該列線圖模型仍需前瞻性、大樣本量、多中心的研究進(jìn)一步驗(yàn)證和完善。

作者貢獻(xiàn)：葛修芹進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)，撰寫、修訂論文；張金山進(jìn)行研究的實(shí)施與可行性分析，負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，并對(duì)文章整體負(fù)責(zé)、監(jiān)督管理；葛修芹、張忠誠(chéng)進(jìn)行數(shù)據(jù)收集、整理、分析；葛修芹、張金山進(jìn)行結(jié)果分析與解釋。

本文無利益沖突。