低劑量重組人尿激酶原在急性ST段抬高型心肌梗死患者急診經皮冠狀動脈介入術中的應用效果研究

趙景宏，喬彥，劉濤，張榮驛，鄧建平

急性ST段抬高型心肌梗死（acute ST-segment elevation myocardial infarction，ASTEMI）為臨床多發心血管疾病，近年來，人口老齡化形勢的加劇及不良生活習慣導致ASTEMI發病率持續增高，其已成為嚴重威脅人們生活質量及身心健康的疾病類型，同時，若ASTEMI患者未及時得到有效干預，則可能會發生心源性休克等不良事件，對患者生命健康構成威脅［1］。因此，及早開通堵塞動脈、恢復心肌灌注極為重要。經皮冠狀動脈介入術（percutaneous coronary intervention，PCI）為臨床治療ASTEMI的重要措施，可及早開通動脈，有效恢復心肌灌注，抑制病情進展，降低患者死亡風險［2］。但動脈血管中的斑塊或血栓可形成栓塞，致使血流緩慢，進而影響PCI治療效果和患者預后［3］。因此，急需尋找一種輔助治療措施以保證ASTEMI的整體干預效果。而重組人尿激酶原為臨床重要的纖維蛋白選擇性溶栓劑，可激活機體中纖維蛋白溶解酶原，溶解血栓，實現動脈再通，促進血液流通，有利于提高PCI整體治療效果［4-5］。基于此，為進一步提升ASTEMI整體治療效果，本研究擬選取南充市中心醫院收治的100例ASTEMI患者進行隨機對照研究，探討低劑量重組人尿激酶原在ASTEMI患者急診PCI中的應用效果，以期為改善急診PCI效果提供新的思路及依據。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2019—2020年南充市中心醫院收治的ASTEMI患者100例為研究對象，采用隨機數字表法分為研究組（n=50）、對照組（n=50）。本研究經南充市中心醫院醫學倫理委員會審批通過〔2021年審（013）號〕。

1.2 納入與排除標準 納入標準：（1）符合ASTEMI的診斷標準［6］，并經心電圖等檢查確診；（2）發病至入院時間＜12 h；（3）接受急診PCI；（4）首次發病；（5）Killip分級為Ⅰ～Ⅱ級；（6）對本研究知情同意。排除標準：（1）納入研究前3個月內接受心臟手術或其他重大手術者；（2）納入研究前1個月內發生活動性內臟出血者；（3）存在夾層動脈瘤者；（4）過敏體質者；（5）合并其他臟器功能障礙者；（6）存在風濕性心臟病、心肌病者。

1.3 治療方法 急診PCI前兩組患者均口服負荷劑量阿司匹林及氯吡格雷或180 mg替格瑞洛，術中靜脈注射100 U/kg肝素，將Runthrough導絲通過梗死相關動脈，沿導絲送抽吸導管至對應血管處進行血栓抽吸，再次實施造影以查看血栓清除情況，若前向血流未明顯改善，則停止抽吸，采用0.9%氯化鈉溶液清洗抽吸導管，沿導絲送抽吸導管至梗死相關動脈。對照組經導管推注0.25 ml/kg替羅非班〔遠大醫藥（中國）有限公司生產，國藥準字H20041165〕及3 μg/kg硝酸甘油（北京益民藥業有限公司生產，國藥準字H11020289）后實施PCI；研究組在對照組基礎上經導管向梗死相關動脈推注10 mg重組人尿激酶原（天士力生物醫藥股份有限公司生產，國藥準字S20110003）后實施PCI。兩組PCI后均常規給予穩定斑塊、調脂、抗血小板聚集等治療。

1.4 觀察指標

1.4.1 一般資料 收集兩組患者一般資料，包括性別、年齡、體質指數（body mass index，BMI）、Killip分級、梗死部位、吸煙情況（每天吸卷煙1支以上，連續或累計6個月定義為吸煙）、飲酒情況（每日飲酒＞20 g定義為飲酒）、合并癥（高血壓、糖尿病、高脂血癥、其他疾病）發生情況。

1.4.2 心肌灌注情況 術后即刻統計兩組患者心肌灌注情況，包括心肌梗死溶栓試驗（thrombolysis in myocardial infarction，TIMI）血流分級、TIMI心肌灌注分級（TIMI myocardial perfusion grade，TMPG）。其中TIMI血流分級為：完全灌注，造影劑于冠狀動脈中快速充盈、排空為3級；部分灌注，造影劑可充盈冠狀動脈遠端，但造影劑向前充盈與排空慢于正常冠狀動脈為2級；僅少量造影劑可通過閉塞部位，血管遠端隱約顯影，血管床不完全充盈為1級；無灌注為0級［7］。TMPG為：造影劑正常進出微血管為3級；造影劑進出微血管均延遲為2級；造影劑灌注緩慢，但未從微血管排空為1級；心肌組織無灌注為0級［7］。

1.4.3 超聲心動圖參數 統計兩組患者術前、術后1周超聲心動圖參數，包括左心室射血分數（left ventricular ejection fraction，LVEF）、心臟指數（cardiac index，CI）、左心室舒張末期內徑（left ventricular end diastolic diameter，LVEDD）、左心室收縮末期內徑（left ventricular end systolic diameter，LVESD）。所用儀器為美國GE公司VIVID S6型彩色超聲診斷儀。

1.4.4 無復流、ST段回落＜50%發生率 統計兩組患者無復流、ST段回落＜50%發生情況。

1.4.5 不良反應 統計兩組患者不良反應發生情況，包括頭痛、出血、皮疹、發熱、惡心。

1.4.6 主要不良心血管事件（major adverse cardiovascular events，MACE） 術后3個月通過電話或指導患者返回醫院復查的形式進行隨訪，統計兩組患者MACE發生情況，包括心源性死亡、再發非致死性心肌梗死、心力衰竭再住院。

1.5 統計學方法 采用SPSS 22.0統計學軟件進行數據分析。計量資料以（±s）表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗，組內比較采用配對t檢驗；計數資料以相對數表示，組間比較采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者一般資料比較 兩組患者性別、年齡、BMI、Killip分級、梗死部位、吸煙率、飲酒率、合并癥發生率比較，差異無統計學意義（P＞0.05），見表1。

表1 兩組患者一般資料比較Table 1 Comparison of general information between the two groups

2.2 兩組患者術后即刻心肌灌注情況比較 研究組患者術后即刻TIMI血流分級為3級、TMPG為3級者所占比例高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者術后即刻心肌灌注情況比較〔n（%）〕Table 2 Comparison of immediate postoperative myocardial perfusion between the two groups

2.3 兩組患者術前、術后1周超聲心動圖參數比較兩組患者術前LVEF、CI、LVEDD、LVESD比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；研究組患者術后1周LVEF、CI高于對照組，LVEDD、LVESD小于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。對照組、研究組患者術后1周LVEF、CI分別高于本組術前，LVEDD、LVESD分別小于本組術前，差異有統計學意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組患者術前、術后1周超聲心動圖參數比較（±s）Table 3 Comparison of echocardiographic parameters before operation and 1 week after operation between the two groups

表3 兩組患者術前、術后1周超聲心動圖參數比較（±s）Table 3 Comparison of echocardiographic parameters before operation and 1 week after operation between the two groups

注：LVEF=左心室射血分數，CI=心臟指數，LVEDD=左心室舒張末期內徑，LVESD=左心室收縮末期內徑；與本組術前比較，aP＜0.05

組別 例數 LVEF（%） CI（%） LVEDD（mm） LVESD（mm）術前 術后1周 術前 術后1周 術前 術后1周 術前 術后1周對照組 50 33.8±5.0 44.0±6.1a 1.8±0.4 2.4±0.5a 62.7±7.2 57.5±5.4a 55.0±7.0 41.6±4.0a研究組 50 35.2±5.5 49.1±5.3a 1.8±0.3 2.9±0.6a 64.3±6.4 53.4±4.1a 56.2±6.4 37.0±3.9a t值 1.257 4.451 0.704 5.226 1.135 4.244 0.938 5.758 P值 0.212 ＜0.001 0.483 ＜0.001 0.259 ＜0.001 0.351 ＜0.001

2.4 兩組患者無復流、ST段回落＜50%發生率比較研究組患者無復流、ST段回落＜50%發生率分別為4.0%（2/50）、8.0%（4/50），對照組患者無復流、ST段回落＜50%發生率分別為12.0%（6/50）、18.0%（9/50）；兩組患者無復流、ST段回落＜50%發生率比較，差異無統計學意義（χ2值分別為1.223、2.210，P值分別為0.269、0.137）。

2.5 兩組患者不良反應發生率比較 研究組中發生出血4例、頭痛1例、皮疹1例、惡心1例，不良反應發生率為14.0%（7/50）；對照組中發生出血3例、皮疹1例、發熱1例，不良反應發生率為10.0%（5/50）。兩組患者不良反應發生率比較，差異無統計學意義（χ2=0.379，P=0.538）。

2.6 兩組患者術后3個月MACE發生情況 研究組術后3個月發生再發非致死性心肌梗死2例、心源性死亡1例、心力衰竭再住院1例，MACE發生率為8.0%（4/50）；對照組術后3個月發生再發非致死性心肌梗死5例、心力衰竭再住院4例、心源性死亡3例，MACE發生率為24.0%（12/50）。研究組患者術后3個月MACE發生率低于對照組，差異有統計學意義（χ2=4.762，P=0.029）。

3 討論

ASTEMI為心血管系統多發疾病類型，具有發病急、進展快、病死率高等特點，對患者生命健康及生活質量產生了極大影響，且近年來其發病率持續增高。ASTEMI發病后及時行急診PCI對恢復心功能、降低急性期病死率、改善預后具有重要意義，但部分患者急診PCI后仍會發生無復流或慢血流，進而引起惡性心律失常、心功能下降、左心室擴大等，嚴重者可導致猝死［8-9］。因此，采取何種方案進一步提升急診PCI效果及改善患者預后仍是臨床研究熱點。

重組人尿激酶原為臨床常用的新型纖溶酶原激活劑，可與血管中的血栓特異性結合，加快血栓纖維蛋白部分溶解，其產物可使重組人尿激酶原發生級聯放大反應，增強其活性，達到溶栓的目的［10-11］。相關研究認為，重組人尿激酶原的血栓再通率較高，對凝血因子Ⅲ、Ⅶ的抑制時間較短，對腦血管凝血與出血機制的影響小，可降低尿激酶對患者纖溶系統平衡狀態的影響，故出血風險較小，具有一定安全性［12-13］。本研究結果顯示，研究組患者術后即刻TIMI血流分級為3級、TMPG為3級者所占比例高于對照組；研究組患者術后1周LVEF、CI高于對照組，LVEDD、LVESD小于對照組；與趙蓓等［14］研究結果一致，表明急診PCI中應用低劑量重組人尿激酶原，有利于改善ASTEMI患者心血管血流狀態，恢復心功能，主要是因為：藥物溶栓聯合急診PCI兼具急診PCI與靜脈溶栓治療的優勢，避免受就診醫院、時間等的影響，可保證梗死相關血管及早恢復再通，并通過急診PCI有效、持續、穩定地開通梗死血管［15］。此外，ASTEMI患者急診PCI中應用重組人尿激酶原可延長藥物和血栓接觸時間，藥物可充分接觸血栓，產生溶栓作用，且球囊擴張及支架植入后，重組人尿激酶原可隨血流大量流向遠端，持續發揮溶栓作用［16-17］。周大鵬等［18］研究證實，重組人尿激酶原屬于尿激酶前體物質，能活化血栓纖維表面的纖溶酶原，并且不會對游離纖溶酶原造成影響，出血風險小，在急診PCI前應用重組人尿激酶原實施溶栓治療，待行急診PCI時，微血栓及重組人尿激酶原能伴隨血流到達動脈末端，從而保證溶栓治療效果。李海良［19］研究指出，重組人尿激酶原具有選擇性溶解纖維蛋白的特性，可將活化狀態的纖溶酶原轉化為雙鏈尿激酶，促使其進一步發揮藥效，且催化活性能提升250～500倍。同時，重組人尿激酶原的作用環節在于血栓的溶解過程，初始作用緩慢，但會逐漸提升速度，可于較短時間內減小血栓負荷，避免術中發生復流。

本研究結果還發現，兩組患者不良反應發生率比較無統計學差異，而研究組患者術后3個月MACE發生率低于對照組，表明急診PCI中應用低劑量重組人尿激酶原不會增加不良反應發生率，但可減少MACE的發生，保證了治療的有效性及安全性。分析原因主要是重組人尿激酶原能降解纖維蛋白原、纖維蛋白凝塊，溶解血栓，抑制血小板聚集，并恢復心肌血供狀態，促進血液流動，避免血栓形成，進而降低MACE發生率，改善患者預后。此外，通過靶向灌注導管于靶病變遠端迅速注入重組人尿激酶原，可及時充盈冠狀動脈遠端，并對血栓遠端與微循環中微血栓造成機械性高壓沖擊，達到明顯的碎栓及溶栓效果，進而保證治療效果，減少MACE的發生［20-21］。

綜上所述，ASTEMI患者急診PCI中應用低劑量重組人尿激酶原可有效改善患者術后即刻血流分級及心功能，且不會增加不良反應，并能降低MACE發生風險，對改善患者預后具有重要意義。但本研究納入樣本量較小，且為單中心研究，因此研究結果仍需擴大樣本選取范圍、增加樣本量以進一步探究證實。

作者貢獻：趙景宏進行文章的構思與設計、研究的實施與可行性分析、結果的分析與解釋，撰寫論文；張榮驛、鄧建平進行數據收集、整理及統計學處理；喬彥進行英文的修訂；劉濤負責文章的質量控制及審校，對文章整體負責、監督管理。

本文無利益沖突。