中國兒童重癥腺病毒肺炎臨床預后不良危險因素的Meta分析

鄭蕾芳，趙丹，汪麗麗，胡東懿

腺病毒是兒童社區獲得性肺炎的常見病原菌之一，占4%～10%［1］。由于目前尚無抗腺病毒的特效藥物，且腺病毒常與其他病毒、非典型病原體及細菌混合感染，故可嚴重影響患者的臨床預后［2］。據相關調查顯示，重癥腺病毒肺炎患兒臨床預后不良或死亡發生率為14%～60%，其中嬰幼兒和免疫缺陷患兒病死率高達50%以上［3-4］。由于腺病毒肺炎給患兒及家庭造成巨大的身心傷害及經濟負擔，因此提高兒童重癥腺病毒肺炎臨床療效、改善患兒預后已成為臨床亟待解決的難題之一。近年來尋找兒童重癥腺病毒肺炎預后的危險因素已成為臨床關注的熱點［5］，相關研究報道雖多，但普遍存在樣本量較小、研究結果可能存在統計學偏倚、相關因素不全面等問題。基于此，本研究采用Meta分析方法探討中國兒童重癥腺病毒肺炎臨床預后不良的危險因素，以期為改善我國兒童重癥腺病毒肺炎預后提供循證依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料 計算機檢索PubMed、Web of Science、Cochrane Library、Embase、中國生物醫學文獻數據庫、中國知網、維普網及萬方數據知識服務平臺，檢索時間從建庫至2021-05-01，手動檢索百度學術、搜狗學術并進行文獻追溯。中文檢索詞：重癥腺病毒肺炎、腺病毒肺炎、腺病毒、兒童、小兒、預后、預后不良、影響因素、危險因素、相關因素、預測因子、相關性、中國、中國人群、病例對照研究、隊列研究等。英文檢索詞：severe adenovirus pneumonia，adenovirus pneumonia，adenovirus，children，child，young patients，prognosis，poor prognosis，risk factors，related factors，influence factor，predictors，factors，China，Chinese，case-control studies，cohort studies。采用主題詞和自由詞相結合的檢索方法。

1.2 文獻納入與排除標準

1.2.1 納入標準 （1）研究類型：國內外公開發表的分析中國兒童重癥腺病毒肺炎預后影響因素的病例對照研究或隊列研究，語種僅限中文和英文。（2）研究對象：確診為重癥腺病毒肺炎［6］且年齡＜14歲，結局分為臨床預后良好和臨床預后不良，其中臨床預后良好包括臨床治愈（癥狀和體征完全消失）、臨床好轉（癥狀和體征明顯改善），臨床預后不良包括死亡、未愈出院（臨床癥狀、體征較入院時無明顯改善甚至加重；病情極其危重，家屬放棄搶救或要求轉院）。（3）結局指標：兒童重癥腺病毒肺炎臨床預后不良的危險因素的比值比（OR）值及其95%CI。

1.2.2 排除標準 （1）綜述、會議報告、會議征文及系統評價；（2）非病例對照研究；（3）重復發表文獻；（4）無有效數據或無法獲取OR值及其95%CI的文獻；（5）低質量文獻，即紐卡斯-渥太華量表（the Newcastle-Ottawa Scale，NOS）評分≤6 分的文獻。

1.3 文獻質量評價方法 采用Cochrane協作網推薦的NOS［7］評價納入文獻的質量，評價內容包括研究人群選擇、可比性、暴露評價或結果評價3部分共9項內容，滿分9分；以NOS評分≥7分為高質量研究，NOS評分≤6分為低質量文獻。

1.4 文獻篩選及數據提取 采用自制電子表格，由2名研究員按照文獻納入與排除標準獨立篩選文獻并提取有效數據，之后進行交叉核對，如遇分歧則由第3名研究員仲裁。提取數據包括第一作者、發表時間、樣本量及結局指標。

1.5 統計學方法 應用RevMan 5.3軟件進行Meta 分析。采用χ2檢驗分析各研究間統計學異質性，并采用I2評估異質性大小。以I2≥50%或P≤0.10提示各研究間有統計學異質性，采用隨機效應模型進行Meta分析；I2＜50%且P＞0.10為各研究間無統計學異質性，采用固定效應模型進行Meta分析。以P＜0.05為差異有統計學意義。并繪制倒漏斗圖分析文獻的發表偏倚。

2 結果

2.1 文獻檢索結果 初步檢索相關文獻125篇，排除不符文獻，最終納入9篇文獻［8-16］進行合并分析，均為中文文獻。文獻篩選流程見圖1。

圖1 文獻篩選流程Figure 1 Flow chart of literature screening

2.2 納入文獻的基本特征及質量評價結果 納入的9篇文獻［8-16］共包括1 105例重癥腺病毒肺炎患兒，其中273例臨床預后不良、832例臨床預后良好。初步篩選出23個臨床預后不良的危險因素，包括一般資料5個（性別、年齡＜1歲、發熱時間＞2周、先天性心臟病史、反復呼吸道感染病史）、混合感染情況3個（混合細菌感染、混合非典型病原體感染和混合其他病毒感染）、實驗室檢查指標5個〔血紅蛋白＜90 g/L、血漿白蛋白＜30 g/L、天冬氨酸氨基轉移酶（aspartate amino transferase，AST）＞100 U/L、降鈣素原（procalcitonin，PCT）＞10 μg/L、C反應蛋白（C-reactive protein，CRP）＞30 g/L〕、影像學檢查指標4個（肺實質、肺葉受累個數＞3個、肺不張、胸腔積液）、并發癥6個〔急性呼吸窘迫綜合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）、電解質紊亂、消化系統并發癥、神經系統并發癥、循環系統并發癥、合并并發癥種類＞2種〕。9篇文獻［8-16］均為高質量文獻。納入文獻的基本特征及NOS評分見表1。

表1 納入文獻的基本特征及NOS評分Table 1 Basic information and NOS score of the included literatures

2.3 Meta分析結果 報道兒童重癥腺病毒肺炎臨床預后不良危險因素為性別、年齡＜1歲、先天性心臟病史、反復呼吸道感染病史、混合細菌感染、混合非典型病原體感染、混合其他病毒感染、血紅蛋白＜90 g/L、血漿白蛋白＜30 g/L、AST＞100 U/L、PCT＞10 μg/L、CRP＞30 g/L、肺實質、肺葉受累個數＞3個、ARDS、電解質紊亂、消化系統并發癥、神經系統并發癥、循環系統并發癥、合并并發癥種類＞2種的各研究間均無統計學異質性（I2＜50%，P＞0.10），采用固定效應模型進行Meta分析；報道兒童重癥腺病毒肺炎臨床預后不良危險因素為發熱時間＞2周、肺不張、胸腔積液的各研究間均有統計學異質性（I2≥50%，P≤0.10），采用隨機效應模型進行Meta分析。結果顯示，年齡＜1歲（OR=4.18）、有先天性心臟病史（OR=4.86）、有反復呼吸道感染病史（OR=2.18）、混合其他病毒感染（OR=4.10）、血紅蛋白＜90 g/L（OR=2.88）、血漿白蛋白＜30 g/L（OR=3.85）、AST＞ 100 U/L（OR=4.05）、PCT＞ 10 μg/L（OR=3.99）、CRP＞30 g/L（OR=2.39）、肺實質（OR=1.66）、肺不張（OR=3.37）、ARDS（OR=6.31）、電解質紊亂（OR=2.09）、神經系統并發癥（OR=1.63）、循環系統并發癥（OR=5.93）及合并并發癥種類＞2種（OR=4.52）均是兒童重癥腺病毒肺炎臨床預后不良的危險因素（P＜0.05）；性別、發熱時間＞2周、混合細菌感染、混合非典型病原體感染、肺葉受累個數＞3個、胸腔積液及消化道并發癥不是兒童重癥腺病毒肺炎臨床預后不良的危險因素（P＞0.05），見表2。

表2 兒童重癥腺病毒肺炎臨床預后不良危險因素的Meta分析結果Table 2 Meta-analysis results of risk factors for poor clinical prognosis of severe adenovirus pneumonia in children

2.4 敏感性分析 分別對報道兒童重癥腺病毒肺炎臨床預后不良危險因素為年齡＜1歲、先天性心臟病史、反復呼吸道感染病史、混合其他病毒感染、血紅蛋白＜90 g/L、血漿白蛋白＜30 g/L、AST＞100 U/L、PCT＞10 μg/L、CRP＞30 g/L、肺實質、ARDS、電解質紊亂、神經系統并發癥、循環系統并發癥及合并并發癥種類＞2種的研究采用隨機效應模型進行Meta分析，對報道兒童重癥腺病毒肺炎臨床預后不良危險因素為肺不張的研究采用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示，各危險因素的OR值及其95%CI均無明顯變化，提示上述Meta分析結果的穩定性較好，見表3。

表3 兒童重癥腺病毒肺炎臨床預后不良危險因素Meta分析結果的敏感性分析Table 3 Sensitivity analysis of meta-analysis results of risk factors for poor clinical prognosis of severe adenovirus pneumonia in children

2.5 發表偏倚 僅針對報道兒童重癥腺病毒肺炎臨床預后不良危險因素為合并并發癥種類＞2種的文獻繪制倒漏斗圖，結果顯示，各文獻分布對稱，提示存在發表偏倚的可能性較小，見圖2。

圖2 報道兒童重癥腺病毒肺炎臨床預后不良危險因素為合并并發癥種類＞2種的文獻發表偏倚的倒漏斗圖Figure 2 Funnel plot of publication bias of literature reporting that the risk factor of poor clinical prognosis of severe adenovirus pneumonia in children is the number of complications＞2

3 討論

腺病毒肺炎常見于嬰幼兒，以腺病毒亞型多見，目前尚無特效抗病毒藥物，故患兒臨床預后較差。因此，早診斷、早預防對腺病毒肺炎患兒預后的改善具有重要作用。本研究檢索近年來公開發表的兒童重癥腺病毒肺炎臨床預后危險因素的病例對照研究及隊列研究并進行Meta分析，結果顯示，共納入9篇文獻，包括1 105例患兒，共發現16個兒童重癥腺病毒肺炎臨床預后不良的危險因素，按照相關強度（OR值）排序依次為ARDS（OR=6.31）、循環系統并發癥（OR=5.93）、先天性心臟病史（OR=4.86）、合并并發癥種類＞2種（OR=4.52）、年齡＜1歲（OR=4.18）、混合其他病毒感染（OR=4.10）、AST＞100 U/L（OR=4.05）、PCT＞10 μg/L（OR=3.99）、血漿白蛋白＜30 g/L（OR=3.85）、肺不張（OR=3.37）、血紅蛋白＜90 g/L（OR=2.88）、CRP＞30 g/L（OR=2.39）、反復呼吸道感染病史（OR=2.18）、電解質紊亂（OR=2.09）、肺實質（OR=1.66）及神經系統并發癥（OR=1.63）。

ARDS、肺不張、肺實質為呼吸系統并發癥，其中ARDS是呼吸系統并發癥的嚴重階段，同時也是循環系統并發癥、電解質紊亂及神經系統并發癥終末階段的臨床表現，故伴有ARDS的兒童重癥腺病毒肺炎臨床預后不良風險更高。本Meta分析中的循環系統并發癥主要包括心肌損傷、心功能不全、心力衰竭、心律失常、心肌炎及感染性心內膜炎。先天性心臟病患兒極易出現感染性心內膜炎、心力衰竭、心律失常等并發癥；電解質紊亂主要表現為酸堿失衡、高鈉、高鉀或低鉀等；神經系統并發癥主要包括高熱驚厥、感染性腦炎等。年齡＜1歲及有反復呼吸道感染病史的患兒多存在免疫功能缺陷，一旦發生腺病毒感染，則ARDS發生風險較高，故臨床預后較差。腺病毒常與細菌、非典型病原體或其他病毒發生混合感染，但本Meta分析結果顯示，僅混合其他病毒感染是兒童重癥腺病毒肺炎臨床預后不良的危險因素，分析其原因可能與有效抗病毒藥物較少有關。AST升高提示肝功能異常，有研究表明，AST水平與腺病毒感染嚴重程度相關［17］，故AST升高的重癥腺病毒肺炎患兒臨床預后不良風險更高。PCT、CRP是臨床常用的感染性疾病診斷指標，其水平越高提示感染程度越嚴重。血紅蛋白和血漿白蛋白是評價機體營養狀況的指標，其水平越低提示機體營養狀況越差，免疫力越低下，故預后不良風險也越高。劉嫻等［18］研究發現，血清白蛋白每增加1 g/L，則重癥腺病毒肺炎患兒預后不良風險降低 29%。

綜上所述，年齡＜1歲、有先天性心臟病史、有反復呼吸道感染病史、混合其他病毒感染、血紅蛋白＜90 g/L、血漿白蛋白＜30 g/L、AST＞100 U/L、PCT＞10 ng/ml、CRP＞30 g/L、肺實質、肺不張、ARDS、電解質紊亂、神經系統并發癥、循環系統并發癥及合并并發癥種類＞2種均是我國兒童重癥腺病毒肺炎臨床預后不良的危險因素，臨床應針對伴有上述危險因素的重癥腺病毒肺炎患兒采取針對性的預防措施，以改善患兒的臨床預后。但本Meta分析仍存在一定局限性：（1）納入研究為病例對照研究及隊列研究，存在混雜因素；（2）納入文獻數量較少，樣本量較小；（3）納入文獻語種僅限中文和英文，可能存在漏檢。因此，本Meta分析結果仍有待高質量的前瞻性、大樣本量研究進一步證實。

作者貢獻：鄭蕾芳進行文章的構思與設計，負責撰寫、修訂論文；鄭蕾芳、趙丹進行研究的實施與可行性分析；鄭蕾芳、汪麗麗、胡東懿進行數據收集、整理、分析，結果分析與解釋；趙丹負責文章的質量控制及審校，對文章整體負責、監督管理。

本文無利益沖突。