青年2型糖尿病患者維生素D與非酒精性脂肪性肝病的相關(guān)性研究

謝金蓮，覃穎穎，丁欽佩，唐國都

（廣西醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院，廣西 南寧 530021）

0 引言

在世界范圍內(nèi)，2型糖尿病（Type 2 diabetes mellitus，T2DM）的發(fā)病率不斷上升，是全世界面臨的重大公共衛(wèi)生問題。T2DM通常在老年人群中高發(fā)，但是隨著生活水平提高，年輕人中T2DM的患病率正在急劇上升，與老年患者相比，T2DM在青年患者中的進展更快、預后更差[1]。

非酒精性脂肪肝病（Nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD）指排除感染、大量飲酒史之外出現(xiàn)肝臟脂肪過量堆積，肝脂肪含量超過肝重量5%，或在組織學上50%以上肝細胞發(fā)生脂肪變性[2]。在全球范圍內(nèi)，大約有四分之一的成年人可能受到NAFLD的影響，而T2DM患者中NAFLD的比例高達70%~80%[3]。NAFLD與T2DM并存不僅加重了NAFLD的嚴重程度，還增加了T2DM慢性血管并發(fā)癥的發(fā)生風險[3]。維生素D是一種脂溶性維生素，在骨骼和礦物質(zhì)體內(nèi)平衡中起關(guān)鍵作用。越來越多的研究指出，維生素D與許多疾病有關(guān)，如糖尿病、代謝綜合征（Metabolic syndrome，MS）和NAFLD[4]。血清25-羥基維生素D[25（OH）D]是廣泛使用于評價維生素D狀態(tài)的指標[5]。研究表明，血清25（OH）D與NAFLD發(fā)病相關(guān)[6]。然而，T2DM患者血清25（OH）D與NAFLD之間的關(guān)系至今尚未得到足夠的關(guān)注。因此，本研究旨在回顧性研究青年T2DM患者血清25（OH）D與NAFLD的關(guān)系，為T2DM及NAFLD的預防和治療提供參考。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取廣西醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科2017年5月至2019年12月收治的361例T2DM患者作為研究對象。根據(jù)是否合并NAFLD將患者分為2組：觀察組（T2DM合并NAFLD，219例）和對照組（T2DM不合并 NAFLD，142例）。病例納入標準:（1）所有T2DM的診斷標準符合2017版《中國2型糖尿病防治指南》[7]；（2）NAFLD診斷標準符合《非酒精性脂肪性肝病防治指南（2018年更新版）》[8]；（3）病例資料完整；（4）T2DM患者年齡18~40歲。排除標準：（1）存在乙型肝炎表面抗原陽性、丙型肝炎病毒抗體及其他慢性肝病史；（2）半年內(nèi)服用影響血清維生素D代謝的藥物史；（3）其他原因（如懷孕、惡性疾病、嚴重的腎臟或心臟疾病）。本研究經(jīng)廣西醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審批，患者簽署知情同意書。

1.2 觀察指標

所有研究對象的數(shù)據(jù)均通過電子病歷收集，包括：（1）患者一般情況：姓名、年齡、性別、2型糖尿病病程、重量、身高等，并計算體重指數(shù)（BMI）。（2）實驗室指標：所有患者均于清晨采集靜脈血，采血前禁食12h。檢測肝功能、腎功能、血脂、糖代謝指標及腹部超聲檢查結(jié)果，使用化學發(fā)光法檢測血清 25（OH）D 水平，試劑盒購買于西門子醫(yī)學診斷產(chǎn)品（上海）有限公司，嚴格按照試劑盒說明書進行操作。將血清25（OH）D水平分為3組：充足（≥75 nmol/L），不足（50~75 nmol/L）和缺乏（<50 nmol/L）[5]。根據(jù)體重指數(shù)（BMI）、甘油三酯（TG）、腰圍（WC）、谷氨酸轉(zhuǎn)移酶（GGT），計算脂肪肝指數(shù)（Fatty liver index, FLI），F(xiàn)LI<30表示不存在 NAFLD，而當FLI≥30時，則診斷為NAFLD，指數(shù)越高，NAFLD越嚴重[9]。

1.3 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 23.0軟件進行數(shù)據(jù)分析。正態(tài)分布數(shù)據(jù)使用均數(shù)±標準差（±s）表示，非正態(tài)分布數(shù)據(jù)以中位數(shù)[M（P25~P75）]表示。組間比較采用t檢驗、χ2檢驗或秩和檢驗。血清25（OH）D與其他變量的相關(guān)分析采用Pearson檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料及實驗室指標比較

兩組 BMI、WC、BP、GGT、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、尿酸、TG、空腹血糖、餐后2 h血糖、空腹 C肽、餐后 2 h C 肽、MS比例、尿素氮（BUN）、肌酐（Scr）、血清25（OH）D水平差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），見表1。

表1 兩組一般資料及實驗室指標

2.2 不同水平25（OH）D的NAFLD發(fā)病情況

在25（OH）D充足、不足和缺乏的患者中，NAFLD的患病率分別為7.76%、32.42%和59.82%見表2。

表2 不同水平25（OH）D的NAFLD發(fā)病情況[n（%）]

2.3 不同25（OH）D血清水平之間肝功能指標的比較

在血清25（OH）D缺乏組中，GGT、AST和ALT濃度均顯著高于充足組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），間接支持了血清25（OH）D與NAFLD的密切關(guān)系。血清25（OH）D充足、不足和缺乏患者的FLI之間差異有統(tǒng)計學意義，且隨著血清25（OH）D水平的降低，F(xiàn)LI呈逐漸升高趨勢（P<0.05），見表3。

表3 GGT、AST、ALT及FLI在25（OH）D不同水平之間的比較[±s或M（P25~P75）]

表3 GGT、AST、ALT及FLI在25（OH）D不同水平之間的比較[±s或M（P25~P75）]

注：與充足組比較，aP<0.05，與不足組對比，bP<0.05。

指標25(OH)D 水平充足 不足 缺乏GGT（U/L） 33.94±14.94 48.64±32.48a 56.17±54.18a AST（U/L） 22.13±7.89 24.54±10.13 28.20±15.24a ALT（U/L） 26.58±10.32 31.35±22.26 37.68±30.12a FLI 45.09(16.38~81.33) 54.76(31.40~71.26)a 62.07(34.22~91.35)ab

2.4 血清25（OH）D水平與MS的關(guān)聯(lián)

相關(guān)分析結(jié)果顯示，血清25（OH）D水平與BMI、SBP、TG、FPG、空腹 C肽和 MS呈負相關(guān)（P<0.05），表明血清25（OH）D可能與NAFLD顯著相關(guān)。此外，還發(fā)現(xiàn)血清25（OH）D與FLI和NAFLD之間存在顯著的負相關(guān)性（P<0.05），見表4。

表4 血清25（OH）D與其他變量的相關(guān)分析

3 討論

近年研究發(fā)現(xiàn)T2DM患病年齡趨于年輕化，青年（18~40歲）T2DM相較于老年患者，其β細胞功能惡化更快，死亡率更高，預后更差，表明將注意力轉(zhuǎn)向青年T2DM以及在老年之前進行有效干預的必要性[10]。NAFLD是一種多系統(tǒng)疾病，會影響肝外器官和調(diào)節(jié)途徑，NAFLD的存在不僅可增加T2DM患病風險及并發(fā)癥（包括大血管和微血管并發(fā)癥）的可能性，同時T2DM也能促進NAFLD往更嚴重方向（包括肝硬化，肝細胞癌和死亡）發(fā)展。說明當T2DM青年患者合并有NAFLD時，應引起足夠重視。目前，針對T2DM合并NAFLD患者的治療方式的選擇非常有限。最新研究發(fā)現(xiàn)血清25（OH）D與NAFLD發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)[11]。

血清25（OH）D與NAFLD之間關(guān)系的機制尚不清楚，主要理論有：（1）目前被廣泛認可的“二次打擊”學說[12]。第一次打擊是高脂飲食、肥胖和胰島素抵抗等導致的肝臟脂質(zhì)積聚。第二次打擊是活性氧增多引起肝實質(zhì)細胞的炎癥級聯(lián)反應和纖維化及其他打擊包括腸道微生物群、飲食因素、遺傳和表觀遺傳因素等，它們協(xié)同作用于NAFLD的發(fā)生和進展。上述提到的許多疾病都受到血清25（OH）D的影響，例如，Karkeni等[13]發(fā)現(xiàn)，在人脂肪細胞及飲食誘導的肥胖小鼠模型中，血清25（OH）D通過影響NF-κB信號通路調(diào)控體內(nèi)外脂肪細胞中microRNAs的表達，從而調(diào)控這些代謝性炎癥；（2）NAFLD患者脂肪質(zhì)量升高促使25（OH）D在脂肪組織間分布廣泛，導致其血清水平相對較低[14]；（3）陽光照射減少、長期久坐也可能導致血清25（OH）D的降低，誘發(fā)NAFLD[15]。

本研究結(jié)果顯示青年T2DM血清25（OH）D水平與NAFLD發(fā)病有關(guān)。據(jù)報道，血清GGT、AST和ALT與NAFLD密切相關(guān)，可作為NAFLD肝損害嚴重程度的標志[16]。在青年T2DM合并NAFLD患者中血清25（OH）D水平較低，NAFLD患病率與血清25（OH）D水平呈負相關(guān)。第二，早期研究表明MS是NAFLD的危險因素，血清轉(zhuǎn)氨酶濃度隨25（OH）D水平降低呈升高趨勢，且25（OH）D水平與MS的組成部分存在相關(guān)性，間接支持了血清25（OH）D水平與NAFLD的關(guān)系。最后通過分析顯示，血清25（OH）D水平與FLI、NAFLD呈負相關(guān)，Choi等[17]也發(fā)現(xiàn)在T2DM患者中25（OH）D水平與NAFLD呈負相關(guān)；此外，Kim HS等[19]研究顯示在輕、中、重度脂肪肝患者中，25（OH）D水平具有依次顯著降低的趨勢。但本研究屬于回顧性分析，且樣本量小及混雜因素較多，還需要進一步的前瞻性隊列研究或隨機試驗來證實維生素D與NAFLD之間的因果關(guān)系。

綜上，T2DM青年患者中缺乏25（OH）D可能增加NAFLD的患病風險。對于T2DM青年患者的管理中需要關(guān)注血清25（OH）D 水平，探索通過采取增加光照或藥物補充提高血清25（OH）D含量，從而達到預防和治療NAFLD的可能性。