術前系統免疫炎癥指數與胃癌患者預后關系的系統評價和Meta分析

安外爾·阿皮孜，來比江·吾斯曼，卡米力·吐爾遜，張文斌

(新疆醫科大學第一附屬醫院胃腸腫瘤外科, 新疆 烏魯木齊 830054)

0 引言

根據世界衛生組織2018年統計，胃癌是癌癥相關死亡的第四大原因，造成巨大的公共衛生負擔[1]。盡管胃癌的手術方式和藥物治療有所進展，但由于很多癌癥發現時已經到了晚期或者出現了遠處轉移，即使是治療后也有復發風險的存在，預后仍較差，患者預后的準確預測和個體化管理仍較困難[2]。目前胃癌患者預后預測主要依賴于術后病理分期，而缺乏可靠的術前預后預測指標。近期有研究報道腫瘤的生物學行為與個體全身免疫炎癥反應之間存在著密切聯系[3]。因此，基于炎癥和機體免疫狀態之間關系的一系列血液學指標被報道為各種腫瘤的生物標志物。其中，系統免疫炎癥指數（systemic immune-inflammation index，SⅡ）最初被認為是反映宿主炎癥狀態的指標之一，同時也是肝癌的預后標志物[4]。然而，不同學者研究關于SⅡ與可切除胃癌患者預后之間關系所得出的結論仍不一致。因此，本研究進行系統性meta分析，評估SⅡ對可切除胃癌患者預后的意義。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

首先制定結局指標，為總生存率（OS）和無病生存率（DFS），再由兩名研究人員從PubMed, Web of Science,Embase, Cochrane Library,中國知網（CNKI）和萬方數據庫中通過計算機獨立檢索出自2000年1月至2020年9月間發表的有關SⅡ與胃癌預后的相關研究。英文文獻所用檢索詞為：(“SⅡ” OR “systemic immune-inflammation index”)AND (“esophago-cardiac” OR “stomach” OR “gastric” OR“cardia”) AND (“carcinoma” OR “cancer” OR “tumour” OR“neoplasm” OR “tumor” OR “malignancy”)。檢索中文文獻所用詞為：（“SⅡ”OR“系統免疫炎癥指數” OR“全身免疫炎癥指數”）AND（“胃癌”OR“胃腫瘤”）。

1.2 納入與排除標準

納入標準：①經手術切除病灶并病理檢查確診為胃癌的患者；②術前測量SⅡ；③通過多因素分析報道OS或DFS的風險比（HR）和與之對應的95%置信區間（CI）。

排除標準：①綜述類文獻；②數據不足的研究；③報道非手術治療患者的研究；④發表于非中、英文語種的文獻。

1.3 數據提取與文獻評價

根據納入和排除標準，兩名研究員通過獨立完成文獻篩查和數據提取兩個步驟收集了如下信息：作者、發表年份、國家、研究時期、性別、患者總數、SⅡ的臨界值、TNM分期、臨界值選擇方法、輔助和新輔助化療。如有不同意見，則通過討論解決，直至達成共識。本研究按照PRISMA指南的報告項目進行報告[5]。2名研究院分別使用Newcastle-Ottawa量表獨立衡量納入研究的質量。得分超過6分的研究被認為是高質量研究,低于6分則被排除。

1.4 統計學處理

本次研究采用統計學軟件Stata 14.0(Version 14.0，Stata Corp, College Station, TX, USA)對于收集的資料進行數據分析。通過合并HR和對應的95%置信區間來評估SⅡ與可切除胃癌患者預后的關系。我們采用包括卡方檢驗和I2統計量在內的統計指標評價納入研究之間的異質性。若I2≤50%和檢驗的P≥0.1兩個條件同時滿足，則以固定效應模型分析數據，若不滿足則以隨機效應模型分析。

2 結果

2.1 文獻檢索結果與納入研究的特點

以如前所述方法，先初步檢索到162篇相關文獻。再根據制定的納入和排除標準評價文獻質量，最終只有7篇文獻[6-12]（圖1）納入到本此研究中。文獻均發表于2016-2020年且都為回顧性研究，共納入2986例胃癌病例，平均426例。其中6項在中國進行，1項在日本進行，所有研究報道了SⅡ與OS的關系，有2項研究報道了SⅡ與DFS的關系(表1)。報道的SⅡ臨界值范圍為320-661.9，中位臨界值為600。

圖1 文獻篩選流程及結果圖

表1 納入研究的基本特征

2.2 SⅡ與OS的關系

因此次所納入的研究均報道了SⅡ與胃癌患者OS之間的相關性，同時異質性檢驗結果顯示I2=8.6%，P=0.363，根據其意義提示該研究間差異無統計學意義，故采用固定效應模型進行分子。此外，合并后的HR=1.77，95% CI=1.55-2.03，P<0.001，分析結果表明，在胃癌患者中與低SⅡ相比，高SⅡ與縮短的OS有關（圖2）。為了探討各項研究間潛在的異質性，通過國家、SⅡ臨界值、病例和TNM分期等進行亞組分析。無論地理區域、樣本量、TNM分期或SⅡ臨界值如何，高SⅡ與更差的OS一致相關（表2）。

表2 亞組分析

圖2 SⅡ與胃癌患者總體生存期關系的森林圖

2.3 SⅡ與DFS的關系

只有2項研究報道了SⅡ與胃癌患者DFS的關系，異質性檢驗結果顯示，研究間差異無統計學意義（I 2=0.0%，P=0.96），故仍采用固定效應模型。合并的HR=1.58，95%CI=1.25-2.0，P<0.001，分析結果表明，在胃癌患者中高SⅡ與縮短的DFS相關。

2.4 發表偏倚

以Begg和Egger兩項檢驗來檢測了潛在的發表偏倚。最終顯示，Begg檢驗（Z=2.10，P=0.035），Egger檢驗 (t=2.77，P=0.039)，提示存在發表偏倚。因此，為了使合并的HR結果更穩定，采用剪補法進行進一步分析，使用剪補法后的HR=1.66，95% CI=1.46-1.89（圖3）。

圖3 發表偏倚

2.5 敏感性分析

為了評估OS合并HR的穩定性，我們進行了敏感性分析。結果顯示，單項研究均未對總體效應大小產生顯著影響，這意味著我們的結果在統計學上是可靠的（圖4）。

圖4 發表偏倚

2.6 SⅡ與胃癌患者臨床病理特征的關系

我們經上述6項研究中所研究的2803例胃癌患者的數據分析，發現SⅡ和可切除胃癌患者臨床病理特征之間具有明顯的相關性。對胃癌患者的年齡（>60比≤60）、性別（男比女）、分化程度（低分化比中、高分化）、T分期（T2-4比T0-1）、淋巴結轉移（有比無）、TNM 分期 (Ⅱ-Ⅳ vs 0-I)、腫瘤大小（≥5cm比<5cm）以及Lauren分型等7項臨床病理特征進行合并分析。最終合并的比值比（OR）及95% CI結果顯示，高SⅡ不僅與更大的腫瘤大小（OR=2.42，95% CI=1.76-3.33）有關，還與更深的浸潤深度（OR=3.57，95% CI=2.44-5.21）、更多的淋巴結轉移（OR=1.76，95% CI=1.28-2.43）以及腫瘤較晚的TNM分期（OR=2.54，95% CI=2.03-3.16）等有關。而包括性別、年齡、分化程度以及Lauren分型在內的病理特征無明顯相關性（圖5，表3）。

圖5 SⅡ與胃癌患者臨床病理特征之間關系森林圖

表3 SⅡ與胃癌患者臨床病理特征的關系

3 討論

最近有研究員發現，包括NLR、PLR和系統免疫炎癥指數在內的一些血液學相關指標與腫瘤患者的預后相關[13-15]。然而單獨或簡單的血液指標易受其他因素的影響，導致預測結果的不穩定性。作為由中性粒細胞、淋巴細胞與血小板等三種血液學指標的整合，SⅡ是最近被提出的新型炎癥指標，它能夠比較穩定且系統地反應腫瘤患者整體免疫狀態。以往有許多報道稱SⅡ與乳腺癌、肺癌、胰腺癌、結直腸癌和肝癌中能夠預測患者預后[4,16-19]。最近，腫瘤相關微環境引起許多研究者的關注。全身性炎癥與局部免疫反應之間的相互作用被認為是腫瘤的第七大標志[20]。中性粒細胞可通過分泌血管內皮生長因子、白細胞介素(IL)-6、IL-10和IL-22等多種炎癥介質，能夠促進腫瘤的生長[21]。中性粒細胞還能通過捕獲外周循環腫瘤細胞從而加快腫瘤的遠處轉移和擴散速度[22]。腫瘤細胞能通過激活血小板，進而形成一種微環境來保護腫瘤細胞不受宿主免疫系統的影響[23]。相反地，淋巴細胞參與機體免疫監視來抑制癌癥的發展，較高的淋巴細胞數量可能會導致癌癥患者產生強烈的免疫反應[24]。因此基于以上各種機制，血液中性粒細胞升高、血小板的升高或淋巴細胞的下降都能夠體現在SⅡ上。因此從理論上來說，SⅡ（中性粒細胞× 血小板/淋巴細胞）能夠預測腫瘤患者預后。

本研究中我們嚴格按照納入、排除標準和NOS評分納入高質量的研究，具有一定的科學性和循證醫學價值。在此基礎上評估了SⅡ在可切除胃癌患者預后預測作用與臨床病理特征之間的關系。本研究為了術前評估腫瘤患者的預后及個體化治療提供一定的循證醫學證據，共納入7篇文獻，包括2985患者。Zhang等[16]在一項包括2642患者的Meta分析中報道，高SⅡ的結直腸癌患者預后也較差。同樣也有研究結果顯示升高的SⅡ與食管癌患者較差的OS和DFS有關，同時與一些腫瘤相關臨床病理指標相關[4]。我們研究結果顯示SⅡ在可切除胃癌患者OS和DFS上都有較好的預測價值并且高SⅡ與較差的臨床病理特征有關。與以往其他腫瘤中的研究結果基本保持一致。亞組分析中顯示，無論國家、SⅡ的臨界值、病例數和病例分期如何，在可切除胃癌患者中，較高的SⅡ與較差的預后有關。

盡管結果與以往一致，本研究存也在一定的局限性：（1）我們納入的文獻全部來自于包括中國和日本在內的亞洲國家且均為回顧性研究，可能會導致選擇偏倚，需要其他國家人群進一步研究；（2）因納入研究數量少和規模較小等原因，未能進一步亞組分析明確潛在的異質性；（3）本研究結果顯示，存在一定的發表偏倚，為進一步完善本研究結果還需進行更多大規模的研究。

總之，經本研究發現，在可切除胃癌患者中，高SⅡ與不良預后獨立相關，同時能夠提示患者不良臨床病理因素。SⅡ可能在可切除胃癌患者個體化管理及臨床決策中發揮重要作用，是可切除胃癌預后的一個有意義且成本效益較高的指標。當然，要驗證SⅡ作為可切除胃癌預后生物標志物的臨床價值，還需要進行大規模多中心前瞻性研究。