硫酸羥氯喹藥物不良反應文獻分析

胡冬霞 姚 瑤 葛衛紅 于 鋒

1.中國藥科大學基礎醫學與臨床藥學學院，江蘇南京 210009；2.南京大學醫學院附屬鼓樓醫院藥學部，江蘇南京210008

硫酸羥氯喹（hydroxychloroquine sulfate，HCQ） 是一種弱堿性的4-氨基喹啉化合物[1]，于1944年首次合成[2]，1955年經FDA批準用于臨床[3]，最初作為抗瘧疾藥物使用，隨著科學研究的發展，人們發現HCQ還具有抑制免疫的作用[4]，主要與干擾溶酶體活性、抑制抗原表達、減少Toll樣受體信號傳導、減少細胞因子產生以及降低自然殺傷細胞活性有關[3，5]。目前廣泛應用于自身免疫病如類風濕性關節炎、系統性紅斑狼瘡等。HCQ與其同類藥物氯喹相比，毒性更低[6]，但不良反應也不容忽視，常見輕微不良反應主要涉及胃腸道、皮膚及皮下組織，嚴重不良反應主要涉及眼及心臟[4，6-7]。本研究通過檢索HCQ不良反應相關文獻，總結不良反應發生特點，為提高HCQ用藥安全性提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

以關鍵詞“硫酸羥氯喹”“不良反應”“hydroxychloroquine”“adverse reaction”和“case report”檢索中國知網、維普、萬方、Pubmed和Embase數據庫，收集報道HCQ致不良反應的一次文獻，檢索時間自建庫起至2020年3月18日。

1.2 納入及排除標準

納入標準：①患者相關信息完整（性別、年齡、原發疾病、HCQ累積劑量、用藥療程、不良反應發生時間、累及系統-器官及轉歸）；②HCQ與不良反應因果關系明確；③不良反應發生時間明確；④患者轉歸明確；⑤中英文文獻。排除標準：①重復文獻；②因藥物過量所致不良反應。

1.3 統計學方法

統計HCQ致不良反應文獻中文獻歸屬地、患者的性別、年齡、原發疾病、HCQ累積劑量、用藥療程、不良反應發生時間、累及系統-器官及轉歸等信息，其中不良反應采用《ICH國際醫學用語詞典》23.1版中的系統-器官分類術語進行分類[8]。符合正態分布的計量資料以（）表示，不符合正態分布的計量資料以中位數（四分位數間距）[M（Q1，Q3）]表示。

2 結果

通過檢索得到文獻374篇，根據納入、排除標準篩選后可用文獻為119篇（中文6篇，英文113篇），涉及不良反應126例，對文獻歸屬地統計發現共涉及24個國家，其中例數較多的國家為美國（39例）、中國（12例）、英國（11例）、意大利（10例）。

2.1 人口學特點

126例患者中，男16例，女110例，女性所占比例超過男性。年齡7～92歲，平均（50.9±17.3）歲，47例（37.30%）患 者 集 中 在40～59歲，39例（30.95%）患者集中在60～79歲，30例（23.81%）患者集中在20～39歲，＜20歲和＞80歲的患者各有5例，由此可見，年齡段為40～59歲患者所占比例最大。

2.2 原發疾病分布

126例患者中，所患疾病以自身免疫性疾病（120例，95.24%）居多，有紅斑狼瘡52例（39.39%），類風濕性關節炎33例（25.00%），干燥綜合征13例（9.85%）,22例其他自身免疫病。

2.3 不良反應分類

將126例患者出現的不良反應按照累及系統-器官分類，其中皮膚及皮下組織毒性（42例）、眼毒性（29例）、心臟毒性（18例）較為常見。見表1。

表1 HCQ不良反應分類

2.4 不良反應與療程的關系

126例患者的平均療程為2（0.0625，8）年，最短療程為8 h，最長療程為31年。在＜1個月出現不良反應的患者最多（36例），其中皮膚及皮下組織毒性患者最多（25例）；5年以上的不良反應中眼（19例）、心臟（12例）、血液及淋巴系統毒性（4例）居多。見表2。

表2 HCQ不良反應與療程

2.5 不良反應與累積劑量的關系

126例患者服用HCQ平均累積劑量為146（5.6，1022）g，最低0.2 g，最高3650 g。按劑量從低到高分組后發現，累積劑量＜500 g的不良反應最多（81例），其中皮膚及皮下組織毒性最多（41例），見表3。

表3 HCQ不良反應與累積劑量

2.6 不良反應轉歸

126例患者出現不良反應后均接受相應治療，其中皮膚及皮下組織、心臟、肌肉骨骼和結締組織、肝膽系統、感染及侵染毒性致11例患者死亡；19例眼毒性、5例皮膚及皮下組織毒性、4例心臟毒性、4例血液及淋巴系統毒性、2例耳及迷路毒性、1例腎臟及泌尿系統毒性患者均未好轉；其余80例患者經治療后均好轉。

3 討論

3.1 HCQ的皮膚及皮下組織毒性

126例患者中HCQ致皮膚及皮下組織毒性最為常見，常見于短期治療、累積劑量較低的患者，其中色素沉著、瘙癢癥、皮疹、紅皮病、銀屑病等不良反應較輕，停藥后可逐漸自愈；而AGEP、史蒂文斯-約翰遜綜合征、中毒性表皮壞死癥等不良反應較重，停藥的同時往往需用糖皮質激素類藥物治療，大多數不良反應經治療后好轉，只有1例中毒性表皮壞死癥患者治療無效后死亡。有學者建議，如不良反應穩定，權衡利弊后可不必停藥。

皮膚及皮下組織毒性發生機制較為復雜，本研究以AGEP與色素沉著為例介紹其發生機制及特點：AGEP是一種罕見皮疹，其特點是急性、廣泛，大約90%的病例是藥物過敏所致，其發病機制可能與HCQ促進T細胞釋放大量IL-8細胞，從而吸引和激活多態核中性粒細胞有關[9]；HCQ引起的色素沉著通常在治療幾個月或幾年后開始，與治療持續時間或累積劑量沒有顯著相關性[10]，其機制可能與含鐵血黃素與黑色素在皮膚表面沉積，同時大量含鐵血黃素導致黑色素細胞激活有關[11]。研究指出對于已出現色素沉著的患者，應建議其進行眼部檢查，及早發現病變[12]。

3.2 HCQ的眼毒性

眼部是HCQ第二大不良反應累及器官，本研究中有29例患者發生眼毒性，表現為視網膜病變，發生時間多在1年以上。眼毒性并不致命，但多不可逆（19例未好轉）。美國眼科學會表明視網膜病變目前尚無治療方法，建議在發現異常時立即停藥，以減少視力損失。值得注意的是，HCQ從體內清除非常緩慢，甚至在停藥后，視覺功能仍然可能繼續惡化[13]。眼損害是限制HCQ臨床使用的重要原因，機制可能與該藥物對黑色素有極高的親和性，容易沉積在富含黑色素的組織中（如視網膜、虹膜睫狀體等）[14]，并增加細胞溶酶體pH值，阻斷自噬體與溶酶體結合，導致光感受器降解有關[15]。

HCQ眼毒性的危險因素包括：肥胖、高齡（＞60歲）、高日劑量（＞5 mg/kg實際體重）、高累積劑量（600～1000 g）、長期用藥（10～25年）、肝腎功能不全、合用他莫昔芬（＞6個月）、已有視網膜疾病、某些遺傳多態性，其中高劑量和長期使用（＞5年）是HCQ引起視網膜病變的最重要預測因子[3，16-17]。本研究中眼毒性發生時間多在1年以上，累積劑量＞1000 g的例數較多（17例），說明眼毒性與累積劑量、療程有一定相關性，與既往研究結果基本一致[14]。美國眼科學會建議，對于服用推薦劑量且沒有其他主要危險因素的患者，應進行基線眼底檢查以排除先前存在的黃斑病變，并在5年后每年篩查視網膜病變[16]。

3.3 HCQ的心臟毒性

無論短期或長期使用HCQ均有可能出現心臟毒性，短期毒性主要表現為傳導異常，包括QT間期延長、QRS波增寬、房室傳導阻滯，可能與HCQ阻滯鈉、鉀、鈣離子通道有關[18]；長期毒性主要表現為以向心性肥大、限制性及傳導異常為特征的心肌病，其機制可能為：HCQ通過升高溶酶體pH值、抑制磷脂酶及降低溶酶體水解酶活性來減少囊泡融合和胞吐，從而引起溶酶體貯積癥；溶酶體貯積癥進一步引起代謝產物（如糖原和磷脂）的積累，導致細胞質空泡化和肌纖維去組織化，從而促進心肌細胞肥大和心肌纖維化的發展[19]。

與嚴重QT間期延長相關的危險因素包括高齡、機械通氣、合并某些疾病（高血壓、腎功能不全、冠心病、腦血管疾病）、基線QT間期延長及合用使QT間期延長藥物；而心肌病的主要危險因素為高累積劑量[20]。本研究中心臟毒性發生時間最短為5 d，最長為31年，急性毒性多在2年以內發生，長期毒性多在2年以上發生，大多數心臟毒性可逆，但死亡例數較多（4例），因此無論使用時間長短，均建議定期監測患者心率，進行心電圖、超聲心動圖、核磁共振檢查[16]，以便及早識別毒性、即時停藥，盡可能逆轉心臟毒性。

3.4 其他毒性

其他毒性雖然報道例數較少，但也不能忽視。其中肌肉骨骼和結締組織、肝膽系統、腎臟及泌尿系統毒性等發生時間多在5年內，而血液及淋巴系統毒性多在5年以上；肌肉骨骼和結締組織與肝膽系統毒性大多可逆，但也可致命。治療時應注意監測肌力、三系細胞、肝功能等，必要時監測肌酸激酶、乳酸脫氫酶、醛縮酶及CT，如發現異常應即時停藥[21]。

綜上所述，無論男女，任何年齡的患者使用HCQ均有可能發生不良反應。不良反應中，皮膚及皮下組織毒性例數最多，常見于短期使用、累積劑量較低的患者，但死亡率低，停藥后多可好轉。隨著療程的延長、累積劑量的增加，眼、心臟、肌肉骨骼和結締組織毒性等逐漸出現，其中心臟、肌肉骨骼和結締組織毒性病死率高，眼毒性不可逆轉，應定期監測心電圖、肌力、眼底、視力。建議使用HCQ時，應先注意排除有既往病史的患者，并監測皮膚及皮下組織、心臟系統及眼毒性，以提高用藥安全性。