創新中藥研究與開發模式探討

周傳輝

【摘要】傳統中醫的革新是現代化精神和傳統中醫的國際化。使用現代生命科學和醫學最新的理論和技術，是實現傳統中醫創新研究和開發的重要問題，是解決傳統中醫的研究問題。基于中國近100年來對傳統中醫的現代研究歷史和經驗，以及參考西方天然藥物的研究方法與發展思想，加上傳統中醫創新研究的一些成功先例，對傳統中醫的革新研究總結概括了六種主要模式：青蒿素模式、培養基模式、GBE 761-Veregen（銀杏提取物-茶多酚）模式、PHY906（黃芩湯提取物）模式、復方丹參滴丸模式及PC-PES（前列腺癌希望）模式，評價并論述了這些模式在創新中藥的研究與開發中的應用、特性、優缺點和創新性傳統中醫學研究模式的評測。

【關鍵詞】中藥；創新；研發

【中圖分類號】R28 【文獻標識碼】A 【文章編號】2096-5249（2021）06-0215-02

21世紀是科學技術發展突飛猛進的時代，科學發展的綜合化、技術發展的高新化以及高新科技的產業化是這個時代科學技術發展的主要特征，這一趨勢將在新藥研發中得到充分的體現。新生生命科學理論和新藥研發技術的創新性發展為中醫研究的進一步深入創造了良好的條件。比如，在國際醫學保健理論中引入醫學相關的新定義，會有效推動新藥的研發。最新研究關于華清清湯（PHY906）的實驗室配方吸引了眾多關注；銀杏葉的提取物和茶多酚的成功發展為傳統中醫的研究和發展提供了經驗和參考。

國家“十二五”規劃的主要新藥創新科技項目也明確設立了“傳統中醫創新研究、有效部分創新傳統中醫研究、有效成分和傳統中醫有效成分”是繼傳統中醫研究后第五項年度方向根據最新對中國傳統中藥研究的歷史和經驗總結，結合西方自然醫學研究和發展的思路及方法，探討六個研究模式可能被采用于傳統中醫的創新研究中，為建立新型傳統中醫理論提供參考與借鑒。

1 青蒿素模式

青蒿素最早是從中植物青蒿中分離出的單體化合物，其以特殊的歷史環境為依托，對瘧疾這一疾病有較好的治療效果。青蒿素模型的建立需要引入現代植物化學方法，例如分離提純等，其后對不同藥物成分實行特異性篩選或非特異性實驗，以確定其實際療效和毒性大小等，最終確定具體藥物。

2 GBE 761-Veregen模式

GBE 761為銀杏葉提取物，其主要成分為類黃酮（含量24 %）和特爾賓拉頓（含量6 %）。GBE 761含有對人體有益的自由基，當前被廣泛應用于阿爾茲海默癥、冠心病以及腦卒中等疾病的臨床治療中。

Veregen即茶多酚，是從茶樹內提取的多酚物質，2006年10月，美國FDA批準了茶多酚作為局部（外部）治療因血漿病毒引起的生殖器疣的新處方藥。據悉，茶多酚為1962年修正藥物法后第一種被FDA認可的植物類醫藥產品。GBE 761和Veregen是由活躍的成分類和傳統的中醫開發的。GBE 761-Veregen模式從單一傳統中藥中提取一種或多種成分形成有效成分，從藥學中證明其生物活性，控制有效成分和毒性成分的量，是一種有效的控制方法。為了確保安全性和有效性，GBE 761-Veregen模式在一定程度上保留了傳統中醫的多層性質。由于結構相似，不同類別的部件提取及質量管理相對簡單，因為效果的相似性，當他們發揮作用時，有相乘效果的可能性。

3 培養基模式

培養細胞的培養基主要由氨基酸、維生素和無機鹽等多種成分構成，而中藥也可以被視為各種藥物成分的有機整體。創新傳統中醫藥的介質模式可以反映傳統中醫藥（化合物）的效果，具有一定比例的組成、可控質量、安全性和有效性，形成與化合物磺胺相似的化合物混合。基于傳統中藥的多成分性，提出了細胞培養的培養基模式。

理論上，更多的組成部分是傳統中醫的代表，是傳統中醫各組成部分的結合。為了盡可能減少傳統中藥多種成分的應用量，確定藥物的吸收、代謝和排泄速率，可以限制特定傳統中藥有效物質的基礎，或者可以根據提供組成組合可能性的數量來計算。

實際上，化合物磺胺、維生素等是藥物的簡單組合。中型模型易于質量管理和安全性評估，以保持藥物動力學和體內動態測試的穩定性，同時多分量可以更好地反映傳統中藥的多成分和多目標特性。但在獲得每個單體分量、單體選擇的基礎和各成分的比例選擇存在一些問題。現階段中草藥的化學分離、提取技術較為先進，因此進行單體成分分離難度不大。成分必須是作為有效成分被確認或作為有效成分可能性高的生物活性、高含量化合物。因為藥材不同，不同藥典的不同成分的量不同，所以選擇組合過程中各成分的比例是最困難的。

由于幾百年來的臨床應用和真正的藥草準確治愈效果，結合比例可以看到與真正藥草相關的比例，若想要確定藥草的結合比例，可以建立對應的數學模型，并通過大量實驗測定最為適宜的藥物比例。

4 PHY906模式

PHY906是耶魯大學研究人員根據華清清湯（Scutellaria、Peony、Liquice和Jujube）準備的實驗。

動物和臨床實驗表明，只有PHY906不能減少腫瘤，但是使用PHY906可以有效地減少毒性，增強伊利諾反光抗腫瘤的活性增加效率，這引起了傳統醫學和替代醫療科學全世界技術人員的強烈關注和熱烈討論，引發了中國傳統醫學創新研發模式的新思考。現有的PHY906模式將現代分析技術作為技術支撐，結合了大量經典公式創造出了新型公式，開發出的輔助藥物能明顯提高西藥的治療效果，促進患者的疾病恢復。

作為化學療法的主要傳統中藥的輔助療法，從現在的臨床實踐中，為了實現傳統中藥的二次發展，加強傳統中藥處方的臨床特征的研究也應該被納入傳統中醫的創新工作中，關注一些重要疾病，尤其是威脅人類生命安全的癌癥至關重要。一些傳統中藥如靈芝（Ganoderma lucidum），具有增強身體的功能，可以通過調節免疫和內分泌來起到抗腫瘤的作用，而黃芪（Astragalus）則作用于患者的骨髓造血過程進而達到降低化療藥物刺激的效果。總之，PHY906對小規模的Ⅲ相臨床研究有良好的影響。

5 復方丹參滴丸模式

復方丹參是由丹參、三七、冰片組成的經典小復方。傳統的小型復方藥雖然缺少獨具風味的成分，但很好地繼承了中醫藥的特征，其制劑工藝與劑型相對簡單，容易進行現代化研發，保障藥劑質量[1-2]。可以說，傳統的小復方經歷了幾百年甚至幾千年的應用過程，藥物的安全性高，能對現代臨床提供研究對象。

天士力集團曾致力于復方丹參的二次開發利用，企業借助現代技術研制出了復方丹參滴丸，制劑的冰片使用量小，不僅獲得了FDA的批準，而且已經順利完成二期臨床試驗，后期如果繼續加大研發力度，可能為成為FDA首批的中藥處方。

復方丹參滴丸應用范圍廣、療效高，是傳統小復方的精致版本，利于開拓國際市場。不過需要注意的是，傳統小復方丹參相關的臨床資料少[3-5]，難以達到傳統復方丹參的水平。因此廣大醫學研究者不斷努力，自1994年以來，與復方丹參相關的文獻資料逐漸增加，持續加強經典小復方與臨床治療的雙向研究，將有效推動中醫藥行業的創新發展。

6 PC-SPES模式

PC-SPES是多種藥物的混合物，具體包含黃芪、大青葉、冬凌草以及三七、菊花、靈芝、棕櫚、甘草，其中除了棕櫚之外，其他藥物皆為普通中藥。

早在上世紀八十年代末，PC-SPES就被傳播至世界各國，作為前列腺癌的替代治療手段。PC是前列腺癌的縮寫，SPES是拉丁語“Hope”。

PC-SPES正式被引入美國市場時僅僅被視為一種食品添加劑，后續通過大量臨床觀察后，醫學研究者才認定PC-SPES能起到降低PC患者血漿內PSA（前列腺特異性抗原）水平的作用，同時利于縮小腫瘤細胞的體積[6-9]，提升PC患者的生存質量。種種跡象表明，PC-SPES對PC有一定治療作用。2002年，植物實驗室因華法林召回了所有PC-SPES，因PC-SPES中報告的一種抗凝藥物。然而，PC- SPES在臨床治療中的應用范圍還有待進一步確定，不過多種臨床試驗均已指出，PC-SPES對PC尤其是非雄激素依賴性PC的療效顯著。

7 結語

新藥研發是一個大投資、高風險和長周期的系統項目。傳統中藥由于其種類復雜和成分復雜，對新藥的研發有很大的困難。中國傳統醫學的革新性研究開發，可以結合各種傳統中醫不同處方的特定特性，結合相關理論和傳統中醫的臨床應用來實施。傳統中藥的多成分和多目標特性與最新概念和戰略非常吻合[10-14]，如網絡醫學[15]和基于網絡的藥物篩選等。如何最大限度地利用這些最新藥物的發現技術和概念，開發具有獨立知識產權的創新傳統中醫，是巨大的挑戰。

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