先天性X連鎖腎性尿崩癥繼發早發痛風的1個家系報道

朱虹 徐燕琳 杜田 陳振東 黃莉 牟利軍

先天性腎性尿崩癥（congenital nephrogenic diabetes insipidus,CNDI）是由于患者的抗利尿激素受體2（arginine vasopressin receptor 2,AVPR2）基因突變，導致抗利尿激素（arginine vasopressin,AVP）受體合成或功能發生障礙，從而引起腎性尿崩癥[1-2]。CNDI臨床罕見，早發痛風往往由單基因突變所致，但需首先排除繼發因素。目前國內CNDI繼發早發痛風病例的相關報道鮮見。本文報道一個AVPR2基因突變導致X連鎖CNDI繼發早發痛風的家系，探討CNDI繼發早發痛風的可能機制及其治療策略。

1 臨床資料

患者男，24歲，因“煩渴、多飲、多尿24年，反復多關節紅、腫、痛6年”于2019年3月入住建德市第一人民醫院。患者在嬰幼兒時期就有明顯的惡心、嘔吐，伴煩渴、多飲、多尿，易激惹，飲水量及尿量呈進行性增多；少年時飲水量可達10 L/d以上，夜尿達6次。6年前患者開始出現四肢多關節紅、腫、熱、痛，并反復發作。父母非近親結婚，否認家族性遺傳史及類似病史。入院查體：血壓148/98 mmHg，BMI 34.55，左足踝關節紅腫，皮溫高，觸痛明顯，右中指掌指關節見直徑約1 cm痛風石。血生化：鈉145.2 mmol/L（正常范圍：135～145 mmol/L），尿酸 552.0 μmol/L（正常范圍：202.3～416.5 μmol/L），肌酐 92.9 μmol/L（正常范圍：59～104 μmol/L），FPG 6.2 mmol/L，TG 3.04 mmol/L（正常范圍：0.56～1.70 mmol/L）。血滲透壓：303 mOsm/kgH2O，尿滲透壓：54 mOsm/kgH2O；尿比重：1.001；尿量 11 850 ml/d，尿酸清除率為4.93 ml/min。泌尿系統B超檢查未見異常。垂體增強MRI：垂體柄異常信號結節，考慮囊腫。右側垂體不均質低強化。雙足雙能量CT：左足第3、4跖骨近端骨間，右跟骨前內側可見小片狀尿酸結晶沉著，形成痛風結節。禁水加壓素試驗在進行2 h后因患者不能耐受提前終止。治療：首先考慮遺傳性中樞性尿崩癥，予醋酸去氨加壓素0.6 mg/d，治療7個月患者尿量無變化。故考慮患者為腎性尿崩癥，予全外顯因子基因檢測，發現患者AVPR2半合子突變（c:316C＞T,p.Arg106Cys），來源為母親，父親無突變（圖1），父母均無癥狀，家系分析符合X連鎖遺傳方式（圖2）。CNDI診斷明確，治療上改氫氯噻嗪100 mg/d，同時予苯溴馬隆50 mg/d聯合非布司他40 mg/d降尿酸治療，2個月后患者夜尿由6次減少至1～2次，尿量減少至5 000～7 000 ml/d。隨訪中發現腎結石，故停用苯溴馬隆，血尿酸反彈至782 μmol/L，痛風未發作。

圖1 家系基因分析結果[a：患者AVPR2基因攜帶一個c.316C＞T(p.Arg106Cys)半合突變（箭頭所示）；b：患者父親AVPR2基因無突變；c：患者母親AVPR2基因攜帶一個c.316C＞T（p.Arg106Cys）雜合突變（箭頭所示）]

圖2 本例患者家系圖（↗：先證者：正常；■：患病者；：雜合子）

2 討論

該患者自幼發病，煩渴、多飲、多尿，易激惹，青少年期出現痛風；入院后發現大量低滲尿，垂體增強MRI發現垂體柄有信號異常，禁水加壓素試驗因患者不耐受提前終止，首先考慮遺傳性中樞性尿崩癥，予醋酸去氨加壓素治療，療效不佳。行基因檢測發現患者AVPR2半合子突變，來源為無臨床表型的母親。人類基因突變數據庫顯示此突變與腎性尿崩癥相關[3]，故診斷為CNDI，治療方案調整為氫氯噻嗪后療效明顯。但未找到早發痛風的單基因突變，因此考慮早發痛風繼發于CNDI。但氫氯噻嗪治療尿崩過程中高尿酸血癥加重。

CNDI是一組較為少見的遺傳異質性疾病，僅占所有尿崩癥患者的10%，目前研究認為，該病的發生機制主要是AVPR2基因或水通道蛋白2基因突變所致。其中由AVPR2基因突變引起的X連鎖CNDI是其主要類型，占90%，可以家族遺傳性發病，也可以散發[4]。主要致病機制是大多數AVPR2突變導致的AVP受體滯留于細胞內，部分突變的AVP受體雖然能到達細胞表面，但不能與AVP結合，或不能刺激細胞內cAMP升高[5]。從1992年首次報道人AVPR2基因突變致X連鎖CNDI以來，目前全世界已報道約250種AVPR2致病基因突變[6]。國內一項較大樣本CNDI臨床研究發現，國內患者誤診、漏診率高，確診年齡（平均8歲）明顯晚于國外報道（平均9個月）[7]。此患者成年后才確診，亦符合這一研究結果。故臨床需提高對CNDI的認識，早期診斷CNDI。該病一般采用氫氯噻嗪治療，療效可。近年來CNDI的藥物治療有一些新進展，比如可恢復突變受體功能活性的AVPR2拮抗劑或激動劑，用于不同突變的CNDI治療。但由于其藥效受多種因素影響以及安全性等問題，目前尚未應用于臨床[8]。

目前我國痛風的患病率在1%～3%，并呈逐年上升、年輕化趨勢。＜25歲伴有家族史的早發痛風多為單基因突變所致[9]。本例患者基因檢測排除了單基因遺傳相關的早發痛風，患者存在男性、高嘌呤飲食、代謝綜合征等多個痛風高危因素，既往有文獻報道4例成人CNDI合并痛風，痛風發病年齡＞30歲，2例兒童CNDI均無高尿酸血癥。該文認為成人CNDI可繼發痛風，與尿酸排泄減少有關，而尿酸排泄減少與CNDI慢性升高的內源性血精氨酸加壓素導致腎血流量下降有關[10-11]。該患者在隨訪過程中多次檢測尿酸清除率均低于6.2 ml/min，與該文獻報道符合。故筆者推測上述多種機制導致患者早發痛風。氫氯噻嗪是治療CNDI的一線藥物，但氫氯噻嗪在治療CNDI時，可通過抑制遠端小管鈉離子的重吸收，使血容量下降，影響腎灌注，腎小球濾過率下降，影響尿酸排泄；也可直接干擾腎小管排泄尿酸，導致高尿酸血癥[12]。該患者在使用氫氯噻嗪后尿崩癥得到有效控制，但血尿酸升高，且難以糾正，治療棘手。根據患者情況，筆者將采取調整飲食結構，降低體重，非洛貝特降血脂降尿酸，非布司他加量至80 mg/d等方案，期望有效降低高尿酸血癥，避免出現因痛風反復發作帶來的嚴重并發癥。

總之，CNDI診斷容易延誤，基因檢測將為診治CNDI和預估病情提供重要的依據。CNDI繼發早發痛風非常罕見，主要機制為患者尿酸排泄減少，因氫氯噻嗪加重高尿酸血癥，造成CNDI繼發痛風治療非常棘手。