前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9 抑制劑對超高危動脈硬化性心血管疾病患者血脂水平的影響

王雪娜，張佩生，梁雪，張普，王衛(wèi)平，丁楠

（鄭州大學第五附屬醫(yī)院，河南 鄭州 450000）

0 引言

動脈硬化性心血管疾病（ASCVD）包括冠心病、卒中、外周血管疾病等，其中冠心病是導致人類死亡的常見的心臟疾病[1]，受累血管的數(shù)量越多，損傷就越重[2]。導致心血管疾病發(fā)生、發(fā)展、惡化的危險因素眾多，其中血脂異常是主要的危險因素之一，低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein cholesterol,LDL-C）是導致動脈粥樣硬化發(fā)生的始動因素，也是斑塊形成及破裂的核心，LDL-C 的水平越高，斑塊的穩(wěn)定性越差[3]，有多項研究表明，降低LDL-C 可明顯減少心血管事件的發(fā)生率[4]。超高危ASCVD 是指發(fā)生過1 次嚴重的ASCVD 事件合并≥2 個高風險因素或發(fā)生過≥2 次嚴重ASCVD 事件。隨著血脂指南的變遷，ASCVD 超高危患者LDL-C 目標值越來越低。目前臨床上仍以他汀類、依折麥布等為主要降脂藥物，然而即使達到最高劑量，仍達不到指南所要求的目標值，而且少數(shù)患者在應用他汀時會有肝腎功能損害、肌酸激酶的升高等[5]。前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9（PCSK9）即依洛尤單抗抑制劑是一種新型的降脂藥物，有文獻證實在聯(lián)合他汀的基礎上依洛尤單抗可進一步降低LDL-C 達59%-75%[3]。本研究的目的是評估依洛尤單抗在超高危ASCVD 患者中的降脂效果及其安全性。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選取2019 年12 月至2020 年8 月期間就診于鄭州大學第五附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科的超高危ASCVD 患者39 例。納入標準：（1）超高危ASCVD 患者；（2）單用他汀類藥物或聯(lián)合依折麥布，低密度脂蛋白仍大于1.4mmol/L 或者降低幅度小于50%的患者；（3）不能耐受他汀類；排除標準：（1）心力衰竭或嚴重肝腎功能不全；（2）臨床資料不完整或不愿簽署知情同意書者。納入患者平均年齡（56.1±11.7）歲，其中女性9 例，男性30 例；肥胖患者（BMI>28kg/m2）23 例；吸煙者19 例；飲酒者8 例；高血壓患者24 例；糖尿病患者17 例；有家族史者7 例；兩支血管病變13 例，三支血管病變26 例，曾行冠脈搭橋術3 例。本研究獲得醫(yī)院倫理委員會批準且入選患者簽署知情同意書。

1.2 研究方法

根據(jù)患者冠脈造影檢查的結果記錄所有患者的經(jīng)皮冠狀動脈介入治療或（和）冠脈搭橋的診療信息。記錄患者入院時的基線資料：總膽固醇（total cholesterol，TC）、甘油三酯（Triglycerides，TG）、血清高密度脂蛋白膽固醇（Serum high-density lipoprotein cholesterol，HDL）、血清低密度脂蛋白膽固醇（Serum low-density lipoprotein cholesterol，LDL），住院時采用他汀聯(lián)合PCSK9 抑制劑（依洛尤單抗，使用方法：皮下注射 140mg 每2 周1 次）或者不能耐受他汀者單用依洛尤單抗治療，用藥后1 月復查血脂指標，比較用藥前后TC、TG、HDL-C、LDL-C 的變化情況及有無肝腎功能損害、肌酸激酶的升高等其他不良反應。

1.3 統(tǒng)計學分析

2 結果

注射依洛尤單抗后，患者的TC、TG、LDL-C 較用藥之前均有明顯降低，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）；HDL-C 較用藥前無明顯變化，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），有31 例（約80%）患者LDL-C 降至1.4mmol/L 以下，且用藥前后患者的肌酸激酶、肝腎功能等未見明顯異常，對于他汀不能耐受的患者也未出現(xiàn)明顯不良反應。見表1。

表1 患者注射依洛尤單抗前后血脂變化（）

表1 患者注射依洛尤單抗前后血脂變化（）

3 討論

冠心病患者臨床癥狀多樣，嚴重時危及患者生命[6]，尤其是超高危ASCVD 患者。2018 年的AHA/ACC 血脂管理指南首次明確了超高危ASCVD 的定義[7]，而且在2020 年新發(fā)表的《超高危動脈粥樣硬化性心血管疾病患者血脂管理中國專家共識》既定義了超高危ASCVD，還指出LDL-C 是降脂治療的首要靶點[8]。既往薈萃分析證實[4]，ASCVD 風險越高，LDL-C 降低越多，從而帶來更多的心血管獲益，因此超高危患者可明顯獲益。強化降脂治療是改善超高危ASCVD 患者生活質(zhì)量及預后的重要手段，目前國內(nèi)外的指南對于降低LDL-C 藥物療效要求愈發(fā)嚴格，對于ASCVD 患者LDL-C 應<1.4mmol/L。PCSK9 抑制劑是近年來的新型降脂藥物，對于長期他汀藥物或聯(lián)合依折麥布治療的血脂未能達標超高危ASCVD 患者，需加用依洛尤單抗[9]。FOURIER 研究發(fā)現(xiàn)依洛尤單抗具有強大的降膽固醇作用[3]，在GLAGOV 研究中，在使用依洛尤單抗后，64.3%的患者實現(xiàn)冠狀動脈斑塊逆轉(zhuǎn)[9]，目前多項研究表明依洛尤單抗可明顯降低LDL-C 水平[9-10]，且被眾多指南推薦[7,8,12]。有研究顯示PCSK9 不僅可以降低LDL-C，還可以降低TC、TG、LP（a）等[13]。

本研究表明，注射依洛尤單抗后患者的TC、TG、LDL-C均低于注射前，差異具有統(tǒng)計學意義（P<0.05），且將近80%的患者LDL-C 控制在1.4mmol/L 以下，但HDL-C 在使用前后無明顯變化。上述結果表明，依洛尤單抗無明顯升高HDL-C 的效果，但對于其他血脂指標，例如低密度脂蛋白、膽固醇、甘油三酯以及脂蛋白a 具有顯著療效，這與既往研究相一致[14]，進一證實了依洛尤單抗快速有效的降脂功能。

在安全性方面，本研究中沒有發(fā)現(xiàn)肌酸激酶升高及肝腎功能異常的表現(xiàn)，無依洛尤單抗過敏的病例。依洛尤單抗的使用方法為皮下注射，可不經(jīng)過肝腎代謝，所以即使是重度腎功能不全患者亦可正常使用，無需調(diào)整劑量[15]。

綜上，依洛尤單抗降低超高危ASCVD 患者的LDL-C、TC及TG 的有效性及安全性得到了明確證實。對于預后較差的超高危患者應早期干預和治療，因此可盡早聯(lián)合應用依洛尤單抗進一步降低血脂，降低LDL-C 至目標值，從而降低心血管不良事件的發(fā)生，減少再住院率及改善患者的生活質(zhì)量，進而得到更多的心血管獲益。