腫瘤微環境在腫瘤免疫治療中的作用

高紅亮

【摘要】腫瘤免疫治療，是指通過訓練常駐免疫細胞的識別和清除攜帶腫瘤特異性抗原的細胞來實現，以便提供外部刺激來增強免疫信號介導腫瘤細胞的消除。當T細胞被原代轉化細胞或介體細胞[如TME內的抗原呈遞細胞（APC）]激活時，T細胞開始一系列信號事件，導致細胞和非細胞免疫成分的招募、抗原特異性T細胞的克隆性擴增和刺激性細胞因子的釋放，最終殺滅腫瘤細胞。但是由于腫瘤微環境，往往會導致腫瘤細胞出現逃逸而繼續增殖與侵襲。因此，探索腫瘤微環境在腫瘤免疫治療中的作用，會明顯的改善腫瘤免疫治療的效果。

【關鍵詞】腫瘤免疫治療；腫瘤微環境；CTL4；PD-1；PD-L1

【中圖分類號】R73-36 【文獻標識碼】A 【文章編號】2096-5249（2021）12-0058-02

在過去的十年里，免疫療法經歷蛻變，與傳統的針對癌細胞生物學過程的化學療法不同，免疫療法旨在增強機體對癌癥的自然免疫防御能力[1]。腫瘤微環境（Tumor microenvironment，TME）的細胞和分子成分都會影響免疫治療的有效性，故針對腫瘤微環境在免疫治療中的研究很有必要。抗原特異性免疫識別過程是一個復雜的過程，包括抗原提呈以及淋巴細胞的識別。

自身蛋白和外源蛋白被細胞質中的蛋白酶體消化，形成8～9個氨基酸肽，轉運到內質網。接著，被伴侶分子裝載到主要組織相容性復合物（MHC）Ⅰ類蛋白質上，并被運送到細胞表面。一旦到達表面上，一個帶有特定MHCⅠ類肽復合物受體的T細胞可以與之結合，并在共刺激分子的幫助下，觸發免疫細胞激活。但是，這一生理過程在TME中常常是失調的，因為細胞失去了抗原分解的關鍵成分，這使腫瘤細胞有效地隱藏在免疫細胞中[2]。

免疫監視理論認為，人體是由幾乎數不清的T細胞和大量的受體組成的，它們能夠識別各種各樣的感染性和癌性抗原，并啟動免疫激活[3]。當T細胞被原代轉化細胞或介體細胞[如TME內的抗原呈遞細胞（APC）]激活時，T細胞開始一系列信號事件，導致細胞和非細胞免疫成分的招募、抗原特異性T細胞的克隆性擴增和刺激性細胞因子的釋放。最終的結果是促凋亡細胞的局部積累和癌細胞或感染細胞的破壞。然而，我們現在知道，盡管存在這種復雜的細胞信號網絡，但腫瘤細胞往往還是可以逃避免疫檢測導致增殖和侵襲。研究腫瘤細胞的免疫逃逸，將會給免疫治療帶來極大的理論基礎。現綜述如下。

1 主動免疫治療

主動免疫是指利用機體內的抗體或淋巴細胞進行免疫識別和保護。它是在接觸抗原后發生的，通常需要幾天到幾周的時間才能形成，但會持續一生。自然的主動免疫是一個人在暴露于諸如病毒蛋白之類的抗原中而獲得的，并提供保護以防止未來發生的感染。

在TME中有許多因素可以抵消主動免疫的效果。如果抗原特異性細胞毒性淋巴細胞能夠抑制腫瘤，它們將面臨另一個障礙，即TME內的免疫抑制細胞。有些腫瘤會分泌分子阻止淋巴細胞的侵襲，而另一些腫瘤則會吸引一種特殊的T調節細胞亞群，其功能是抑制細胞毒性[4]。在包括乳腺癌55例，黑色素瘤56例，卵巢癌20例在內的多種腫瘤中發現了與TME不相稱的高數量的調節性T細胞（T-regs）。調節性T細胞直接參與抑制主動免疫治療的效果[5]，若能夠將其從局部微環境中移除則會對腫瘤免疫治療的效果帶來很大的幫助。

2 被動免疫治療

主動免疫需要訓練機體的自然防御能力，以便更好地識別病原體和轉化細胞，而被動免疫只是以抗體或細胞毒性細胞的形式傳遞末端效應器。被動免疫的理論優勢在于它避免了抗原處理和免疫細胞識別中固有的缺陷，從而達到預期的效果。

2.1 體液免疫療法

被動轉移抗體治療疾病已經存在了一個多世紀，研究發現抗白喉和破傷風的毒素可以大大改善感染癥狀。基于抗體的癌癥治療可分為非偶聯和偶聯兩類。非結合抗體或裸抗體通過與癌細胞結合而起作用，既可以引起免疫系統的警覺，也可以干擾細胞信號。如曲妥珠單抗，通過與CD52結合的淋巴細胞靶向免疫清除[6]。偶聯抗體利用可變區域的特異性向癌細胞運送有毒物質。如，替伊莫單抗，用于治療非霍奇金淋巴瘤，是一種放射性標記抗體，它與B淋巴細胞特異性標記物CD20結合，傳遞其放射性負荷，導致細胞死亡[7]。

2.2 過繼細胞移植（Adoptive Cell Transfer，ACT）

ACT的基本原理是清除體內的細胞毒性淋巴細胞，以便體外擴增和活化，然后再灌注[8]，它不依賴于抗原的加工和呈遞以及T細胞的識別和激活等不可預測的因素，完成T細胞免疫的目的。細胞可以用細胞因子或基因修飾來操縱，而不需要全身給藥和接觸，從而限制了非靶向效應[9]。

3 封鎖檢查點

在過去的幾十年里，免疫療法最偉大的進步可以說是免疫療法的發現以及檢查點抑制劑的臨床應用[10]。如前所述，淋巴細胞介導的免疫破壞需要通過T細胞抗原受體（T cell receptor ，TCR）識別和通過多種細胞表面分子的共同刺激。當這些共刺激蛋白起到增強淋巴細胞對抗原反應的作用時，TME中的一系列抑制細胞表面蛋白起到了抑制反應的作用。這種平衡確保了充分的免疫反應而不過度激活。兩種顯著的抑制蛋白細胞毒性T淋巴細胞蛋白4（CTLA-4）和程序性細胞死亡蛋白1（PD-1）已經成為最重要的研究對象，因為阻斷其活性的藥物已經產生對抗腫瘤的顯著療效[11-12]。

3.1 CTLA-4

CTLA-4最早出現于20世紀80年代末和90年代初，是免疫球蛋白超家族的一員，與抗原呈遞細胞上的B7-1和B7-2結合[13]。它在結構上與共刺激蛋白CD28相似，具有抑制T細胞活化的功能。有研究表明，其有效率為25%，長期疾病控制率為15%。該藥耐受性良好，主要副作用包括自身免疫性結腸炎和垂體炎。2011年，FDA批準抗CTLA-4（ipilimumab）治療黑色素瘤。對治療較輕的疾病患者使用伊普利單抗的后續研究，以及與其他免疫調節劑聯合使用，結果有所改善。

3.2 PD-1，PD-L1

和CTLA-4一樣，PD-1也存在于淋巴細胞上，它可以抑制抗原介導的反應性，防止自身免疫。PD-1的主要配體PD-L1（B7H1）常常被腫瘤細胞和APC過度表達用來逃避免疫系統的清除。阻斷PD-1-PD-L1軸可以提高腫瘤的識別和破壞能力。與易普利姆瑪不同的是，PD-1和PD-L1抑制劑的作用不僅限于黑色素瘤，而且已經成功地用于治療非小細胞肺癌（NSCLC）、腎細胞癌和卵巢癌[14]。由于PD-L1和PD-1的表達主要在腫瘤微環境中，其副作用不那么嚴重，而且很容易控制。

4 展望

在TME里，當然還有很多的未知領域值得我們去探索。未來可能開發出不同免疫調節劑的混合物來靶向TME進行腫瘤的治療。

參考文獻

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