乳巖湯聯(lián)合西藥治療乳腺癌療效及對患者免疫功能的影響

劉歆春，李鎖南，黃飛燕

(1.南華大學(xué)附屬長沙中心醫(yī)院普外科，湖南 長沙 410004；2.中南大學(xué)湘雅三醫(yī)院中醫(yī)科 湖南 長沙 410013)

乳腺癌是女性高發(fā)的惡性腫瘤，發(fā)病機制復(fù)雜，致癌性RNA病毒感染、高水平雌激素刺激、電離輻射、家族遺傳史等均可誘發(fā)乳腺癌。手術(shù)、放療、化療、內(nèi)分泌治療是目前西醫(yī)臨床治療本病的常用方法[1]。環(huán)磷酰胺+甲氨蝶呤+氟尿嘧啶(Cyclophosphamide+Methotrexate+Fluorouracil，CMF)化療方案在乳腺癌治療中比較常用，可在一定程度上控制病情進展，但不良反應(yīng)明顯，不僅影響患者的依從性，還可導(dǎo)致機體免疫功能下降，繼而引起“腫瘤逃逸”，因此減少化療不良反應(yīng)是乳腺癌治療中亟待解決的重要問題[2]。中醫(yī)學(xué)認為乳腺癌屬于“乳巖”“乳石癰”等范疇，為本虛標(biāo)實、虛實相兼之證，以脾虛肝郁較常見，與脾虛濕盛、肝郁氣滯等引起的脈絡(luò)不暢、痰瘀內(nèi)生有關(guān)，濕熱、痰濁、瘀血凝于乳絡(luò)而誘發(fā)乳巖；治則以清熱解毒、益氣養(yǎng)血為法[3]。本次研究選用的乳巖湯是經(jīng)驗用方，著重探討該方對乳腺癌的治療效果及免疫功能的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇南華大學(xué)附屬長沙中心醫(yī)院于2018年4月至2019年11月收治的乳腺癌患者122例，根據(jù)治療方案分為兩組，每組61例。對照組：年齡46～75歲，平均(58.69±7.24)歲；原發(fā)腫瘤直徑(3.21±1.05)cm；病程(5.63±2.04)個月；病理分型中導(dǎo)管內(nèi)癌31例，單純癌14例，小葉原位癌8例，乳頭狀癌5例，大汗腺癌3例。觀察組：年齡45～75歲，平均(59.01±7.58)歲；原發(fā)腫瘤直徑(3.18±1.13)cm；病程(5.61±2.12)個月；病理分型中導(dǎo)管內(nèi)癌29例，單純癌16例，小葉原位癌7例，乳頭狀癌5例，大汗腺癌4例。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)。病例納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《中國常見惡性腫瘤診治規(guī)范——乳腺癌分冊》中 Ⅳ期乳腺癌的標(biāo)準(zhǔn)[4]，經(jīng)影像學(xué)檢查、實驗室檢查確診；符合《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[5]中“乳巖”的標(biāo)準(zhǔn)；年齡45～75歲；預(yù)計生存期≥6個月。排除標(biāo)準(zhǔn)：重要臟器嚴重功能障礙；存在其他部位腫瘤；過敏體質(zhì)；合并造血、免疫、呼吸等系統(tǒng)性嚴重疾病者；合并精神異常者。

1.2 治療方法

1.2.1 對照組：給予CMF方案治療。環(huán)磷酰胺片(批號180212，規(guī)格50 mg，國藥準(zhǔn)字H32020796)100 mg/m2，第1～14天口服；甲氨蝶呤(批號180301，規(guī)格100 mg，國藥準(zhǔn)字H20054692)40 mg/m2，第1天靜脈注射；氟尿嘧啶注射液(批號180213，規(guī)格10 ml∶0.25 g，國藥準(zhǔn)字H31020593)600 mg/m2，第1、8天靜脈注射。28 d為1個化療周期，連續(xù)化療3個周期以上。

1.2.2 觀察組：在對照組基礎(chǔ)上給予乳巖湯治療。方藥組成：黨參、黃芪、薏苡仁、蒲公英、白花蛇舌草各30 g，黃精、茯苓各15 g，枸杞子、女貞子、菟絲子、玄參各10 g，甘草6 g。隨癥加減：伴惡心、嘔吐者加姜半夏、姜竹茹各10 g；食欲不振者加焦山楂、神曲各15 g；心煩不寐者加酸棗仁、柏子仁各10 g。上藥每日1劑，加水浸泡30 min后武火煮沸，再用文火慢煎30 min，濾出煎液，藥渣加水再煎煮20 min，合并兩次煎液，分早晚兩次溫服，服藥至化療周期結(jié)束。

1.3 觀察指標(biāo) 功能狀態(tài)評分(Karnofsky Performance Status，KPS)，總分范圍0～100分，分數(shù)越高表示患者功能狀態(tài)越好[7]?；熐啊⒒?個周期后抽取患者外周靜脈血5 ml，采用流式細胞儀(美國BD公司)檢測外周淋巴細胞自然殺傷細胞(Natural killer cell，NK)、輔助性T細胞(Helper T cell,Th)、總T細胞。另取一份血標(biāo)本，采用邁瑞五分類血細胞分析儀檢測血小板(Platelet，PLT)、白細胞(White blood cell，WBC)計數(shù)。統(tǒng)計兩組6個月、12個月時的生存率。不良反應(yīng)：治療期間惡心、嘔吐、脫發(fā)、血小板(Platelets,PLT)下降、白細胞計數(shù)(White blood cell count, WBC)下降的發(fā)生情況。

1.4 療效標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)《實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)及演變》[6]評價。完全緩解：經(jīng)治療，可測量病灶完全消失，且維持4周及以上。部分緩解：經(jīng)治療，腫瘤最大直徑之和縮小≥50%，且維持4周及以上。穩(wěn)定：經(jīng)治療，腫瘤最大直徑之和縮小<50%或增大<25%。進展：未達到上述標(biāo)準(zhǔn)。總緩解率=完全緩解率+部分緩解率。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者臨床療效比較 觀察組的緩解率為70.49%，高于對照組的50.82%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=4.127，P<0.05)，見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較[例(%)]

2.2 兩組患者治療前后外周淋巴細胞水平比較 治療前，兩組患者外周淋巴細胞比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)。治療后，觀察組和對照組的NK細胞、Th細胞、總T細胞均下降，且觀察組NK細胞、Th細胞、總T細胞均低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者治療前后外周淋巴細胞水平比較(%)

2.3 兩組患者治療前后KPS評分比較 見表3。治療前，兩組患者KPS評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療后，兩組患者的KPS評分均上升，且觀察組KPS評分高于對照組(P<0.05)。

表3 兩組患者治療前后KPS評分比較(分)

2.4 兩組患者不良反應(yīng)比較 觀察組PLT、WBC下降率均低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。觀察組惡心率、嘔吐率和脫發(fā)率均低于對照組，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表4。

表4 兩組患者不良反應(yīng)比較[例(%)]

2.5 兩組患者生存率比較 對兩組患者進行1年的隨訪，觀察組患者6個月、12個月的生存率分別為85.25%(52/61)、67.21%(41/61)，均高于對照組患者的68.85%(42/61)、49.18(30/61)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

3 討 論

中醫(yī)學(xué)古籍中對乳巖的相關(guān)描述較多[8]，《外科正宗》有云：“憂郁傷肝，思慮傷脾，積想在心，所愿不得志者，致經(jīng)絡(luò)痞澀，聚成結(jié)核”?！杜拼橐氛J為：“乳巖屬肝脾二臟郁怒，氣血耗損”。腫瘤治療中的化療藥物具有一定毒性，其作用可進一步攻伐機體正氣，加重正氣虧虛，導(dǎo)致胃氣受損。中醫(yī)學(xué)認為，得一分胃氣則得一分生機，因此在化療的同時應(yīng)注重顧護胃氣[9]。乳巖湯方中重用黨參、黃芪、黃精共為君藥，功擅健脾益氣、補腎養(yǎng)精。茯苓健脾滲濕、寧心安神；枸杞子平補肝腎、補虛益精；女貞子補益肝腎、清熱明目；菟絲子補益肝腎、益精壯陽，四藥共為臣藥，助君藥扶固正氣。佐以玄參清熱解毒、養(yǎng)陰生津；薏苡仁健脾滲濕、清熱排膿；蒲公英清熱解毒、利尿散結(jié)；白花蛇舌草清熱解毒、消癰散結(jié)。甘草補中益氣，兼為使藥，調(diào)和藥性。伴惡心、嘔吐者加姜半夏、姜竹茹以化痰止嘔；食欲不振者加焦山楂、神曲以健脾調(diào)中；心煩不寐者加酸棗仁、柏子仁以安神助眠。諸藥合用，共奏清熱解毒、益氣養(yǎng)血之功效[10-12]。

本研究對比了兩組患者治療效果、KPS評分及6個月、12個月的生存率，從結(jié)果來看乳巖湯在提高乳腺癌患者臨床療效、改善身體狀況方面具有積極意義。李錚等[13]基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)分析人參-黃芪治療肺癌潛在靶點和機制，發(fā)現(xiàn)黃芪所含的多糖類成分可調(diào)節(jié)內(nèi)分泌及免疫功能，提高患者自身抗腫瘤作用，并能提高機體對化療不良反應(yīng)的耐受力。茯苓所含的多糖類成分具有抗腫瘤活性，抑制巨噬細胞、T細胞的細胞毒作用，激活補體而提高機體對腫瘤的免疫監(jiān)視作用。枸杞子可增強機體非特異性免疫，提高谷肽過氧化物酶、超氧化物歧化酶活性。女貞子、菟絲子可保護骨髓造血功能，增強免疫系統(tǒng)對腫瘤細胞的消除能力，減輕化療所致的骨髓抑制。蒲公英具有抗病原微生物、抗?jié)?、增強免疫、抗腫瘤等藥理作用。白花蛇舌草具有抗腫瘤、抗病原微生物、抗炎等作用。甘草所含的甘草甜素、甘草素及異黃酮類成分具有腎上腺皮質(zhì)激素樣作用、免疫調(diào)節(jié)、抗炎等作用[14-16]。上述中藥可通過改善免疫、增強骨髓造血功能、提高機體耐缺氧能力等增強抗腫瘤能力。

乳腺癌病情本身可導(dǎo)致患者機體免疫功能低下，化療不良反應(yīng)又可進一步破壞機體免疫功能，使機體對腫瘤細胞的免疫監(jiān)視機制失去作用，繼而造成腫瘤逃逸[17]。本研究通過檢測兩組患者治療前后NK細胞、Th細胞、總T細胞水平發(fā)現(xiàn)，乳巖湯在治療乳腺癌時可改善機體免疫功能，調(diào)節(jié)多種與抗腫瘤相關(guān)的免疫細胞水平，通過抑制調(diào)節(jié)性T細胞功能而減弱患者機體免疫抑制狀態(tài)。這與乳巖湯方中黨參、黃芪、黃精、茯苓、枸杞子、女貞子、菟絲子等補益類中藥對機體免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)作用有關(guān)[18-19]。

CMF方案可引起骨髓抑制、PLT、WBC下降、惡心、嘔吐、脫發(fā)等不良反應(yīng)，不僅會降低患者的治療依從性，也會降低免疫功能，不利于病情控制[20]。本研究觀察了患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況，乳巖湯聯(lián)合治療的患者其PLT、WBC下降率均較低，這可能與黃芪皂苷、黃芪多糖能夠升高WBC的藥理作用有關(guān)。

綜上所述，乳巖湯聯(lián)合西藥治療乳腺癌可改善機體免疫功能，降低不良反應(yīng)，提高臨床療效及預(yù)后。