養胃清熱化瘀湯治療慢性萎縮性胃炎及癌前病變臨床研究

寇 媛，聞新麗，薛 峰

(陜西省中醫醫院脾胃病二科，陜西 西安 710003)

慢性萎縮性胃炎(Chronic atrophic gastritis,CAG)是一種胃黏膜固有胃腺的減少或消失，可由假幽門腺化生或腸化生或纖維化代替的慢性胃炎。世界衛生組織將CAG列為胃癌(Gastric cancer,GC)的癌前疾病，尤其伴有腸上皮化生(Intestinal metaplasia,IM)及不典型增生(Atypical hyperplasia,ATP)被列為胃癌前病變。CAG伴胃癌前病變在胃黏膜癌變中占有重要地位，是腸型GC發展中的重要前體病變[1]，而腸型GC的發病率高于彌漫性GC[2]。慢性炎癥發展至胃癌并非一蹴而就，而是多個因素綜合作用于多階段的變異積累過程，即1998年Correa提出的發展模式，經過慢性胃炎、胃黏膜萎縮、IM、ATP等多個步驟最終發展至胃癌。其中IM以及ATP是CAG向GC發展的重要轉折點，故應該盡早積極的治療[3]。在陜西省2015年癌癥統計分析中，GC在惡性腫瘤發病率、惡性腫瘤病死率方面均排第三位[4]。因此，治療CAG是預防胃癌的重要手段[5]。眾多臨床報道及相關病理證實，中醫藥可使部分IM和ATP逆轉或消失，從而使CAG的發展模式得以阻斷，達到治療CAG及預防胃癌前病變發展成為胃癌的目的。基于對CAG及癌前病變的認識，臨床上應用養胃清熱化瘀湯干預治療胃熱血瘀型慢性萎縮性胃炎及其癌前病變取得了一定效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取辨證屬胃熱血瘀證的CAG伴IM和(或)ATP患者共200例，隨機分為治療組和對照組。治療組：103例，男54例，女49例；伴ATP者28例；平均年齡(54.36±7.16)歲。對照組：97例，男52例，女45例；伴ATP者26例；平均年齡(51.73±8.21)歲；兩組一般資料比較，差異無統計學意義(均P>0.05)。患者及其家屬對本研究內容知情并自愿參加本試驗，簽訂知情同意書。西醫診斷標準：參考《中國慢性胃炎共識意見》[6]制定診斷標準，并根據胃鏡、胃黏膜組織病理學檢查聯合診斷。胃熱血瘀證診斷標準：參考《慢性萎縮性胃炎中醫診療共識意見》[7]制定診斷標準。病例納入標準：年齡18～70歲；符合以上診斷標準。排除標準：胃黏膜組織病理學診斷為重度不典型增生者；懷疑或診斷惡性腫瘤者；長期服用非甾體抗炎藥物者；有胃部手術史者；合并心、腦血管及其他系統等嚴重原發性疾病者；備孕、妊娠或哺乳期的婦女。

1.2 治療方法

1.2.1 治療組：予養胃清熱化瘀湯，具體藥物組成：丹參、百合各30 g，半枝蓮、白花蛇舌草、延胡索、石斛各15 g，白術12 g，檀香、砂仁、生甘草各6 g，三七粉(沖服)3 g。1劑/d，按傳統中藥煎法水煎 2 次，共煎汁400 ml分早晚兩次飯后服用。隨癥加減：胃偏寒者加桂枝、干姜各9 g；脾虛明顯者加茯苓、黨參各12 g；氣滯者加木瓜、烏藥各12 g，合歡皮15 g；消化不良、納呆者加焦三仙各15 g；反酸、燒心者加浙貝母12 g、海螵蛸25 g、瓦楞子20 g。

1.2.2 對照組：予胃復春片(規格0.36 g，批號120423、130404、140903、151026、161125、160822、171001、170820)口服，1.44 g/次，3次/d。治療3個月為1個療程，兩組均連續服用2個療程，共6個月。

1.3 觀察指標 病理學評價：分別從萎縮、IM、ATP 進行評價，萎縮、IM分為無、輕、中、重4個等級，ATP分為無、輕、中3個等級。萎縮：痊愈為組織病理學證實腺體萎縮轉為正常或消失；顯效為組織病理學證實腺體萎縮減輕2級；有效為組織病理學證實腺體萎縮減輕1級；無效為未能達到上述有效標準，甚或惡化者。IM：痊愈為組織病理學證實IM轉為正常或消失；顯效為組織病理學證實IM減輕2級；有效為組織病理學證實IM減輕1級；無效為未能達到上述有效標準，甚或惡化者。ATP：痊愈為組織病理學證實ATP轉為正常或消失；有效為組織病理學證實ATP減輕1級；無效為未能達到上述有效標準，甚或惡化者。

1.4 療效標準 胃熱血瘀證：脘腹痞滿，或胃痛、痛有定處，疲倦乏力，食少納呆，口干口苦，小便短黃，惡心欲嘔。以上癥狀從程度和頻率兩方面進行綜合評價，按無、輕、中、重4級分別計0、1、2、3分。療效指數=[(治療前積分-治療后積分)/治療前積分]×100%。臨床痊愈為療效指數≥95%；顯效為70%≤療效指數<95%；有效為30%≤療效指數<70%；無效為療效指數<30%，甚或加重。

1.5 統計學方法 應用SPSS 18.0統計學軟件進行數據分析，計數資料用[例(%)]表示，采用χ2檢驗，最小理論頻數<5者，使用Fisher精確檢驗(雙側)。P<0.05為差異具有統計學意義。

2 結 果

2.1 兩組患者臨床療效比較 患者在治療后進行療效評價，治療組總有效率高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)，見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較[例(%)]

2.2 兩組患者病理表現比較 治療后，治療組萎縮、IM、ATP三種病理狀態改善的總有效率均高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)，見表2。

表2 兩組患者病理表現比較[例(%)]

3 討 論

研究表明，中醫藥可改善胃黏膜萎縮，使部分IM和ATP減輕或消失，實現截斷扭轉，從而達到預防胃癌前病變進一步發展的目的。CAG根據臨床癥狀可歸屬于中醫“胃痞”“嘈雜”“胃痛”等范疇，本病病位在胃，與脾關系密切，并涉及肝。胃在生理上主通降，以降為順。脾與胃以膜相連，同居中焦，互為表里，脾宜升則健，胃宜降則和，脾胃是機體對飲食進行消化、吸收并輸布水谷精微的重要臟器。肝主疏泄，肝木不能生發或生發太過，均可橫逆犯脾胃，造成脾胃功能失調。若因各種因素導致脾胃損傷，運化失司，則脾胃升降失司，胃氣壅塞，故CAG基本病機為脾胃運化失調、胃失通降、胃氣壅塞，在臨床上常表現為本虛標實、虛實夾雜，脾胃虛弱是發生慢性萎縮性胃炎及其癌前病變的基礎。CAG的發生、發展是漫長的由氣及血，由功能性疾病發展到器質性損傷的變異積累過程。在慢性萎縮性胃炎病程進展中，瘀血貫穿著病程始終，它不僅是病理產物，也是致病因素，故在CAG的治療過程中應重視活血化瘀通絡藥物的應用。諸邪著而不去，郁而不解，蘊積成熱，熱壅血瘀而成毒，損傷胃黏膜，從而發生胃黏膜萎縮，病變日久，病變程度不斷加重，則發生IM和ATP等癌前病變。基于此，在臨床上運用養胃清熱化瘀湯干預治療CAG伴癌前病變取得一定效果。

方中白術性味苦、甘，溫，歸脾經、胃經，功用健脾運脾、燥濕利水，現代藥理學研究表明，從白術中分離出的揮發油、多糖和內酯類成分等具有諸多藥理作用，如抗腫瘤、抗炎、胃腸調節功能和抗抑郁等[8]。砂仁辛溫，功用化濕和胃、溫脾止瀉，其重在溫脾和胃、行氣通達，對于中焦之氣凝聚不舒者效果甚佳。砂仁中的揮發油、皂苷、有機酸、無機成分和多糖，具有保護胃腸道黏膜、抗炎、抗菌、鎮痛等藥理作用，可抑制胃酸分泌和細菌增殖，降低胃蛋白酶活性，保護胃黏膜，調節胃腸運動，臨床主要應用于功能性消化障礙、胃炎的治療[9]。白術、砂仁兩藥相伍共同發揮健脾益氣之功效。現代藥理學研究表明，活血化瘀藥可以改善胃黏膜微循環，加快血液流速，促進炎癥吸收，同時對胃腺體化生等增生性病變有軟化和促進吸收的作用，故本方中予丹參、三七、延胡索以活血散瘀止痛。從丹參提取的多糖SMP-W1體內外研究證實其可加強胃黏膜屏障，促進沿潰瘍邊緣的胃黏膜細胞增殖，可有效促進潰瘍愈合和預防復發[10]。三七主要有效成分三七總皂苷可改善微循環，增加局部血流量，改善組織血流灌注等[11]。血之運行，有賴氣之推動，故加延胡索、檀香行氣止痛，氣行則血行，使瘀滯得化。經現代藥理學證實，清熱解毒類中藥具有調節免疫、抗腫瘤的功效，可調控多個細胞信號轉導通路達到抗腫瘤的作用[12]。方中白花蛇舌草性寒味苦、淡，半枝蓮性寒味酸，有解毒、清熱、消瘀散結之功效，現代藥理研究表明二者均具有抗菌、抗炎、抑制HP、調節免疫、抗腫瘤，具有抑制腫瘤細胞活力及其增殖、抑制腫瘤血管管腔形成的作用[13-14]。邪毒從熱則損氣傷陰，煎灼營血，故加用石斛清熱滋陰益胃。

胃癌前病變的發生、發展根本原因在于各種原因所致胃黏膜損傷和修復過程失衡[15]。這一過程的發生涉及多基因、多步驟的改變，直接與原癌基因激活和抑癌基因功能喪失的積累有關。生物體內細胞在增殖、分化和凋亡的過程中，受到體內正性和負性兩類調控信號的調節，正性信號促使細胞進入增殖周期，抑制分化；而負性信號則抑制細胞增殖，并促進其及時凋亡、成熟分化。腫瘤的發生起源于細胞增殖和分化調控失常，使細胞持續增殖，不能及時分化和凋亡。在胃癌前病變的發生發展與癌變的過程中，除需要原癌基因激活外，還需要抑癌基因的失活或缺失[16]。

陳四清等[17]研究發現，CAG狀態下，長期炎癥刺激活化原癌基因C-erb-1，從而過表達癌基因產物EGFR，后者與EGF結合后，使細胞的分裂與增殖異常，引起胃黏膜的IM、ATP，最終導致胃癌發生；應用黃芪建中湯治療CAG大鼠模型21 d后，發現大鼠胃黏膜EGF和EGFR表達量明顯減少。蘇秀麗等[18]研究發現胃復春聯合維A酸可上調抑癌基因Rb的表達、下調癌基因C-erb B-2的表達，促進胃癌前病變的逆轉。鄭波等[19]研究發現胃復春聯合膠體果膠鉍，可上調胃癌前病變中PTEN基因表達，維持細胞正常生長，從而修復胃黏膜，改善胃黏膜萎縮病變的生化指標，達到胃癌前病變的逆轉效果。基于此，中醫藥治療胃癌前病變的重要機制可能與調節原癌基因、抑癌基因相關。

綜上所述，養胃清熱化瘀湯治療CAG臨床療效較好，可改善胃黏膜萎縮、腸上皮化生、不典型增生等病理表現。