桃紅四物湯對全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后患者轉(zhuǎn)化生長因子信號通路及骨愈合的影響

覃祚海，馬成豪，王 浩，張英炎，歐陽桂林

(1.上海中醫(yī)藥大學，上海 201203；2.上海中醫(yī)藥大學附屬光華醫(yī)院，上海 200052)

全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)是治療中晚期膝關(guān)節(jié)炎的重要手段之一。研究顯示，晚期膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎患者全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后癥狀改善率超過85%，越來越多的中晚期膝關(guān)節(jié)炎患者接受全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)治療[1-2]。關(guān)節(jié)炎屬中醫(yī)學“膝痹病”范疇，與氣血虧虛，營衛(wèi)不和，肝腎虧虛相關(guān)，加之勞損、外傷等外因?qū)е掳l(fā)病，而全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)作為新型手術(shù)方式，中醫(yī)學中并無相關(guān)記載，但術(shù)后患者常見疼痛、腫脹等卻與中醫(yī)經(jīng)絡(luò)、經(jīng)筋學說相關(guān)，屬“痹證”“痙證”“瘓證”范疇[3]。桃紅四物湯為中醫(yī)骨傷科常用方，具有化瘀利水、促進血運等功效，其對全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后患者的康復是否增益，目前尚不明確[4]。轉(zhuǎn)化生長因子(Transforming growth factor-β,TGF-β)信號通路是影響骨細胞活性的重要通路[5]。本研究主要探討桃紅四物湯對全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后患者TGF-β信號通路及骨愈合的影響，分析在全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)常規(guī)圍術(shù)期處理基礎(chǔ)上聯(lián)合中醫(yī)干預(yù)措施的療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料 納入2019年1月至2021年1月我院收治的120例行全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)的患者為研究對象，按照隨機數(shù)字表法分為兩組，各60例。觀察組：男32例，女28例；平均年齡(66.24±7.15)歲；平均體重指數(shù)(22.97±2.87)kg/m2；患病部位中左膝24例，右膝36例；原發(fā)病為骨關(guān)節(jié)炎21例，創(chuàng)傷性關(guān)節(jié)炎12例，類風濕關(guān)節(jié)炎27例。對照組：男33例，女27例；平均年齡(65.83±7.27)歲；平均體重指數(shù)(23.68±2.53)kg/m2；患病部位中左膝26例，右膝34例；原發(fā)病中骨關(guān)節(jié)炎25例，創(chuàng)傷性關(guān)節(jié)炎11例，類風濕關(guān)節(jié)炎24例。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)。本研究獲我院醫(yī)學倫理委員會批準。患者或其家屬知情同意，并簽署知情同意書。病例納入標準：符合膝關(guān)節(jié)炎西醫(yī)診斷標準[6]，且均行單側(cè)全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)；首次接受膝關(guān)節(jié)手術(shù)；所有患者手術(shù)麻醉方式及假體類型均相同；年齡≥18歲；術(shù)前6個月內(nèi)未服用激素、影響骨代謝藥物；患者依從性良好；符合中醫(yī)痹病瘀血阻滯證診斷標準。痹病瘀血阻滯證的主癥：關(guān)節(jié)刺痛固定不移，關(guān)節(jié)活動受限；次癥：關(guān)節(jié)麻木、舌象紫暗，或有瘀斑，脈沉澀[7]。排除標準：合并其他部位骨折；合并脊柱或髖關(guān)節(jié)病變等影響膝關(guān)節(jié)功能的疾病；行膝關(guān)節(jié)翻修手術(shù)者；合并嚴重心腦血管疾病、凝血功能障礙、神經(jīng)系統(tǒng)疾病或可引起繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥的內(nèi)分泌疾病；合并意識障礙或精神疾病。

1.2 治療方法 所有患者均行單側(cè)全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)，手術(shù)均由同一組醫(yī)師完成，術(shù)后均參照膝關(guān)節(jié)置換術(shù)圍術(shù)期管理策略[8]予以相應(yīng)處理。

1.2.1 對照組：術(shù)后患肢加壓包扎，抬高患肢，冰敷，麻醉恢復后即可行足背伸跖屈功能鍛煉；術(shù)后1 d股四頭肌收縮訓練；術(shù)后拔除引流管后放置鹽袋至患膝上方，足跟下墊薄枕，持續(xù)10 min；同時進行主動屈曲患膝關(guān)節(jié)，2次/d；術(shù)后3 d使用助行器輔助行走；以上訓練均持續(xù)至出院。術(shù)后6 h行常規(guī)抗凝治療，預(yù)防性應(yīng)用抗生素避免感染。

1.2.2 觀察組：在對照組基礎(chǔ)上加用桃紅四物湯治療。組方：桃仁、紅花、當歸、赤芍、川芎、陳皮各9 g，桑白皮、大腹皮、生姜皮各12 g，熟地、茯苓皮各15 g，赤小豆、蒲公英、薏苡仁各30 g。氣虛重者加人參、黃芪各10 g，血虛加肉桂、吳茱萸各6 g，炮姜3 g，有熱者加丹皮、黃芩各10 g，加水煎至400 ml，分早晚2次服用， 術(shù)后拔管后開始用藥，1個月為1個療程，連續(xù)治療2個療程。

1.3 觀察指標 ①膝關(guān)節(jié)活動度、美國特種外科醫(yī)院膝關(guān)節(jié)評分(Hospital for Special Surgery，HSS)：分別在治療前后進行評價。膝關(guān)節(jié)活動度：患者取俯臥位，固定患肢，防止髖關(guān)節(jié)內(nèi)收、外展、屈曲及旋轉(zhuǎn)，將關(guān)節(jié)角度尺固定臂擺放于股骨縱軸，移動臂放置于腓骨小頭與外踝連線上，中心為股骨外側(cè)髁，一手扶持踝關(guān)節(jié)上方，完成足跟靠近臀部的運動。HSS評分：包含對疼痛、功能、活動范圍、肌力、屈膝畸形、膝關(guān)節(jié)穩(wěn)定性等方面的評分，總分為0～100分，得分越高提示膝關(guān)節(jié)功能越好[9]。②骨愈合指標：分別于治療前及術(shù)后2個月采集患者外周靜脈血4 ml，采用電化學發(fā)光法檢測血清轉(zhuǎn)化生長因子(Transforming growth factor-β,TGF-β)水平，采用放射免疫法檢測骨保護素(Osteoprotegerin,OPG)水平，試劑盒購自上海信裕生物科技有限公司，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測全甲狀腺旁腺素(Immunoreactive parathyroid hormone，iPTH)、血管內(nèi)皮生長因子(Vascular endothelial growth factor，VEGF)水平。③炎癥因子：采用免疫比濁法測定白介素-6 (Interleukin-6，IL-6)、白介素-2(Interleukin-2，IL-2)、腫瘤壞死因子-α(Tumor necrosis factor-α,TNF-α)、D-二聚體(D-Dimer，D-D)水平。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者治療前后膝關(guān)節(jié)活動度、HSS評分比較 治療后兩組患者膝關(guān)節(jié)活動度、HSS評分均高于治療前，且觀察組高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(均P<0.05)，見表1。

表1 兩組患者治療前后膝關(guān)節(jié)活動度及HSS評分比較

2.2 兩組患者治療前后骨愈合指標比較 見表2。治療后，兩組TGF-β、OPG、VEGF水平均高于治療前，iPTH水平低于治療前，差異有統(tǒng)計學意義(均P<0.05)。治療后，觀察組TGF-β、OPG、VEGF水平高于對照組，iPTH水平低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(均P<0.05)。

表2 兩組患者治療前后骨愈合指標比較

2.3 兩組患者治療前后炎癥因子水平比較 治療后，兩組IL-6、IL-2、TNF-α、D-D水平均低于治療前，且觀察組低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(均P<0.05)，見表3。

表3 兩組患者治療前后炎癥因子水平比較

3 討 論

晚期膝骨關(guān)節(jié)炎患者經(jīng)全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)治療可獲得明顯的癥狀改善，全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)是目前臨床認可的治療膝骨關(guān)節(jié)炎的重要手段[10-13]。隨著術(shù)后早期康復理念的提出，全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后患者的早期康復愈發(fā)得到臨床重視[14-16]。中醫(yī)學在治療骨傷科疾病方面具有悠久歷史，《素問·陰陽應(yīng)像大論》提出“氣傷痛，形傷腫”；《外科集驗方》曰：“腎實則骨有生氣”，腎藏五臟六腑之精，又能生髓充骨，有濡養(yǎng)滋潤，助骨生長的作用[17-20]。

本研究結(jié)果顯示，觀察組膝關(guān)節(jié)活動度及HSS評分均顯著高于對照組，提示桃紅四物湯對術(shù)后膝關(guān)節(jié)功能恢復具有促進作用。桃紅四物湯是中醫(yī)骨科常用方劑，具有增加血運、促進血管生長等功效。全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后的肢體腫脹、關(guān)節(jié)不利等癥狀，中醫(yī)認為是由瘀血、脈痹引起；術(shù)中骨碎筋斷，致筋脈損傷，血溢凝結(jié)，瘀血阻脈，絡(luò)脈不通，故脈絡(luò)痹阻為本病的主要病機[21]。桃紅四物湯最早出自《醫(yī)宗金鑒》，是逐瘀通絡(luò)、活血止痛的經(jīng)典名方，方中桃仁、紅花可疏肝活血、祛瘀止痛；熟地滋陰養(yǎng)血；當歸補血和血；川芎活血行氣；諸藥合用，既可補血健骨，又能活血化瘀，通暢脈絡(luò)，消腫理氣，可顯著提高膝關(guān)節(jié)功能。

本研究結(jié)果顯示，觀察組TGF-β、OPG、VEGF水平均明顯高于對照組，iPTH及IL-6、IL-2、TNF-α、D-D水平顯著低于對照組，表明桃紅四物湯可促進骨愈合、減少炎癥因子釋放。金瑞等[22]研究指出，桃紅四物湯對骨損傷療效較好，可縮短骨折愈合時間，促進局部腫脹消退。骨愈合能力是影響患者術(shù)后康復周期的重要因素，TGF-β信號通路與骨折愈合速度及效果相關(guān)，可作為評估患者骨折愈合能力的有效指標[23]。OPG可抑制骨吸收，促進骨生長；VEGF可促進新生血管生成，誘導膠原蛋白表達；而iPTH表達增高會增強破骨細胞活性，影響骨愈合，IL-6、IL-2、TNF-α等炎癥因子釋放會引起手術(shù)創(chuàng)傷局部血流不暢，阻礙骨愈合[24]。李盼祥等[25]研究表明，桃紅四物湯可提高壞死骨微粒刺激下的巨噬細胞TGF-β mRNA水平，降低TNF-α水平，影響巨噬細胞功能，是其促進壞死骨修復的作用機制之一。現(xiàn)代藥理研究證實，桃紅四物湯組方中紅花中的紅花黃色素能擴張周圍血管、降低血壓，促進血液循環(huán)[26]；當歸具有補氣活血，抗動脈硬化，抑菌，調(diào)節(jié)機體免疫功能等作用[27]；赤芍、川芎則具有抗炎、抗氧化等作用[28-29]。

綜上所述，桃紅四物湯應(yīng)用于全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后患者，可有效調(diào)節(jié)TGF-β信號通路，降低炎癥反應(yīng)，從而促進骨愈合，改善膝關(guān)節(jié)功能。