銀杏達(dá)莫注射液聯(lián)合甲鈷胺治療糖尿病周圍神經(jīng)病變Meta分析

韋茂英，李鳴鏑，肖 瑤，王秋虹，魏軍平

(中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院，北京 100053)

隨著社會(huì)經(jīng)濟(jì)發(fā)展和人口老齡化，糖尿病(Diabetes mellitus,DM)患病率愈來愈高，根據(jù)2019年國際糖尿病聯(lián)盟發(fā)布的最新報(bào)告，目前全球DM患病率為9.3%，患者人數(shù)約4.63億，我國DM患者達(dá)1.164億，位居世界各國之首[1]。糖尿病周圍神經(jīng)病變(Diabetic peripheral neuropathy，DPN)是DM最常見的微血管并發(fā)癥之一，具有高發(fā)病率、高致殘率、高致死率特點(diǎn)。一項(xiàng)來自北京地區(qū)的多中心橫斷面研究顯示，DPN總體患病率達(dá)34.86%，2型DM患者DPN發(fā)病率明顯高于1型DM患者[2]。Schofield等[3]報(bào)道稱，50%～75%的非創(chuàng)傷性截肢由DPN導(dǎo)致，68%DM患者截肢5年后死亡。

1 資料與方法

1.1 研究資料

1.1.1 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)：國內(nèi)外發(fā)表的銀杏達(dá)莫注射液聯(lián)合甲鈷胺治療DPN的隨機(jī)或半隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，無論是否使用盲法。明確診斷為DPN的患者，年齡、性別和種族不限。所有患者均給予糖尿病常規(guī)治療，試驗(yàn)組在基礎(chǔ)治療上加用銀杏達(dá)莫注射液和甲鈷胺，對(duì)照組用甲鈷胺，藥物劑量、給藥途徑不限，總療程在4周及以上。主要結(jié)局指標(biāo)為總有效率，次要結(jié)局指標(biāo)為神經(jīng)傳導(dǎo)速度[正中神經(jīng)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度(Motor nerve conduction velocity,MNCV)、正中神經(jīng)感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度(Sensory nerve conduction velocity,SNCV)、腓總神經(jīng)MNCV、腓總神經(jīng)SNCV]，以及不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.1.2 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn)：重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；綜述、Meta分析、案例報(bào)道等；數(shù)據(jù)錯(cuò)誤或資料不全無法分析；療程在4周以下；干預(yù)措施不符。

1.2 研究方法

1.2.1 文獻(xiàn)檢索策略：全面檢索以下8個(gè)數(shù)據(jù)庫：PubMed、Embase、Clinical Trails.gov、the Cochrane Library、中國知網(wǎng)(CNKI)、維普中文期刊數(shù)據(jù)庫(VIP)、萬方數(shù)據(jù)庫(Wan Fang)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(CBM)。中文檢索詞：“糖尿病周圍神經(jīng)病變”“糖尿病末梢神經(jīng)病變”“糖尿病外周神經(jīng)病變”“糖尿病性神經(jīng)病變” “甲鈷胺”“彌可?！薄皬浿Z”“怡神?！薄般y杏達(dá)莫”“隨機(jī)”“對(duì)照”。英文檢索詞：“diabetic peripheral neuropathy”“DPN”“ginkgo leaf extract and dipyridamole injection”“yinxingdamo injection”“mecobalamin”“randomized control”等。以上述詞為關(guān)鍵詞，同時(shí)結(jié)合主題詞、自由詞等多種方式進(jìn)行檢索，語種不限。

1.2.2 文獻(xiàn)篩選：由2名研究人員按照預(yù)先制定的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立篩選文獻(xiàn)及提取數(shù)據(jù)，提取內(nèi)容包括納入文獻(xiàn)的第1作者、發(fā)表年份、樣本量、研究對(duì)象的一般情況(性別、年齡、病程等)、干預(yù)措施、療程、結(jié)局指標(biāo)等，并對(duì)提取的數(shù)據(jù)進(jìn)行交叉核對(duì)。

1.2.3 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)：采用Cochrane風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)估工具對(duì)納入文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)[4]，具體內(nèi)容包括7個(gè)方面：隨機(jī)序列的產(chǎn)生(選擇性偏倚)、分配隱藏(選擇性偏倚)、參與者和實(shí)施者雙盲(實(shí)施偏倚)、結(jié)局評(píng)估中的盲法(測量偏倚)、不全結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)(失訪偏倚)、選擇性報(bào)告(發(fā)表偏倚)、其他偏倚。對(duì)于存在爭議的內(nèi)容，經(jīng)雙方商討或由第三方研究人員評(píng)估后決定。

1.2.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法：采用Rev Man 5.3軟件對(duì)結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行Meta分析。相對(duì)危險(xiǎn)度(Relative risk，RR)、均數(shù)差(Mean difference，MD)作為效應(yīng)合并指標(biāo)，各效應(yīng)量均計(jì)算其點(diǎn)估計(jì)值和95%可信區(qū)間(Confidence interval，CI)。以χ2檢驗(yàn)檢測納入研究的異質(zhì)性，根據(jù)異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果選擇模型，若P>0.05且I2<50%，則采用固定效應(yīng)模型，若P≤0.05且I2≥50%則采用隨機(jī)效應(yīng)模型[5]。通過敏感性分析評(píng)價(jià)該Meta分析結(jié)果的穩(wěn)定性，采用倒漏斗圖評(píng)估潛在的發(fā)表偏倚。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)篩選與資料描述 檢索獲得文獻(xiàn)245篇，初篩后剔除重復(fù)文獻(xiàn)157篇；復(fù)篩后剔除重復(fù)及不符合標(biāo)準(zhǔn)文獻(xiàn)69篇，最終納入符合條件的文獻(xiàn)19篇[6-24](圖1)。累計(jì)患者1637例，其中試驗(yàn)組832例、對(duì)照組805例，最大樣本量128例、最小樣本量45例，平均樣本量約86.16例。納入文獻(xiàn)均提及兩組間基線均衡，二者具有可比性，但有2項(xiàng)研究未具體描述受試者性別、年齡、病程資料[12,15]，1項(xiàng)研究未具體描述病程[22]。所有研究療程均在4～12周之間，其中有15項(xiàng)研究療程為4周[6-7,9,12-17,19-24]，占納入研究的78.95%，剩余的1項(xiàng)為6周[18]，2項(xiàng)為8周[10-11]，1項(xiàng)為12周[8]，見表1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

表1 納入文獻(xiàn)的一般特征

2.2 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 納入的19項(xiàng)研究均提及隨機(jī)分組，其中有2項(xiàng)研究采用隨機(jī)數(shù)字表法[11,15]；1項(xiàng)研究提及隨機(jī)字母表法[17]；2項(xiàng)研究按入院順序進(jìn)行隨機(jī)分組[10,21]；剩余14項(xiàng)研究只提及“隨機(jī)”二字，未說明隨機(jī)序列的具體生成方法。所有研究均未描述分配隱藏方案、盲法；數(shù)據(jù)報(bào)告完整，未發(fā)現(xiàn)選擇性報(bào)告，其他偏倚風(fēng)險(xiǎn)不清楚，納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果(圖2)。

圖2 納入文獻(xiàn)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估圖

2.3 Meta分析患者總有效率 17項(xiàng)研究報(bào)告了總有效率[6-7,9-21,23-24]，累計(jì)1409例患者，其中試驗(yàn)組719例、對(duì)照組690例。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果(P=0.08，I2=35%)提示各研究間無明顯異質(zhì)性，故選用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。銀杏達(dá)莫注射液聯(lián)合甲鈷胺治療DPN的總有效率高于甲鈷胺單藥治療，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=1.41,95%CI(1.32,1.51),P<0.01](圖3)。

圖3 兩組患者總有效率比較森林圖

2.4 Meta分析正中神經(jīng)MNCV 13項(xiàng)研究報(bào)告了正中神經(jīng)MNCV[7,10-13,15-16,18-21,23-24]，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果(P<0.01，I2=80%)提示納入研究間存在異質(zhì)性,故選擇隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。與對(duì)照組比較，銀杏達(dá)莫注射液聯(lián)合甲鈷胺可明顯提高正中神經(jīng)MNCV，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=4.44,95%CI(3.31,5.57),P<0.01](圖4)。

圖4 兩組患者正中神經(jīng)MNCV比較森林圖

2.5 Meta分析正中神經(jīng)SNCV 13項(xiàng)研究報(bào)告了正中神經(jīng)SNCV[7,10-13,15-16,18-21,23-24]，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果(P<0.01，I2=76%)表明納入研究間存在異質(zhì)性，故選擇隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。銀杏達(dá)莫注射液聯(lián)合甲鈷胺治療DPN正中神經(jīng)SNCV方面明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=3.78,95%CI(2.78,4.78),P<0.01](圖5)。

圖5 兩組患者正中神經(jīng)SNCV比較森林圖

2.6 Meta分析腓總神經(jīng)MNCV 18項(xiàng)研究報(bào)告了腓總神經(jīng)MNCV[6-13,15-24]，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果(P<0.01，I2=81%)提示納入研究間存在異質(zhì)性，故選用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。與甲鈷胺單藥治療相比，銀杏達(dá)莫注射液聯(lián)合甲鈷胺可明顯提高腓總神經(jīng)MNCV，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=4.27,95%CI(3.36,5.18),P<0.01](圖6)。

圖6 兩組患者腓總神經(jīng)MNCV比較森林圖

2.7 Meta分析腓總神經(jīng)SNCV 18項(xiàng)研究報(bào)告了腓總神經(jīng)SNCV[6-13,15-24]，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果(P<0.01，I2=95%)表明納入研究間存在異質(zhì)性，故選用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。銀杏達(dá)莫注射液聯(lián)合甲鈷胺治療DPN在改善腓總神經(jīng)SNCV方面優(yōu)于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=4.46,95%CI(3.14,5.77),P<0.01](圖7)。

圖7 兩組患者腓總神經(jīng)SNCV比較森林圖

2.8 Meta分析藥物安全性 12項(xiàng)研究報(bào)告了不良反應(yīng)發(fā)生情況[6,8-10,13-18,23-24]，其中6項(xiàng)研究報(bào)道無不良反應(yīng)[6,9,13,17-18,24]，剩余6項(xiàng)研究報(bào)告有輕微不良反應(yīng)[8,10,14-16,23],常見癥狀包括頭暈、輕度惡心、輕度皮膚過敏、心悸、一過性低血壓等。上述研究均報(bào)道該不良反應(yīng)輕微，經(jīng)減慢滴速或者停藥后可自行緩解，因此未對(duì)兩組間不良反應(yīng)發(fā)生情況進(jìn)行Meta分析。

2.9 Meta分析敏感性 對(duì)總有效率進(jìn)行敏感性分析，通過將固定效應(yīng)模型更改為隨機(jī)效應(yīng)模型，重新進(jìn)行效應(yīng)量合并，結(jié)果顯示：[RR=1.37,95%CI(1.27,1.48),P<0.01]。分別剔除權(quán)重最大(9.0%)[20]和權(quán)重最小(2.2%)[12]的研究，重新進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示：[RR=1.44,95%CI(1.34,1.54),P<0.01]、[RR=1.39,95%CI(1.31,1.49),P<0.01]，與調(diào)整前的結(jié)果[RR=1.41,95%CI(1.32,1.51),P<0.01]比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示該Meta分析穩(wěn)定性較好，可信度較高。

2.10 總有效率發(fā)表偏倚分析 對(duì)總有效率指標(biāo)繪制漏斗圖(圖8)，漏斗圖分布較為對(duì)稱，表明該Meta分析不存在明顯的發(fā)表偏倚。

圖8 總有效率發(fā)表偏倚漏斗圖

3 討 論

DPN發(fā)病與代謝紊亂、微血管病變、生長因子缺乏、遺傳因素等有關(guān)[25]。其中，微循環(huán)障礙是DPN發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵因素，具體表現(xiàn)為血管結(jié)構(gòu)改變、血管舒張功能障礙和血液流變學(xué)異常等[26]。

銀杏達(dá)莫注射液主要由銀杏總黃酮和雙嘧達(dá)莫構(gòu)成。甲鈷胺是一種內(nèi)源性輔酶B12，對(duì)神經(jīng)組織具有特殊的親和力，能促進(jìn)軸突運(yùn)輸功能和軸突再生，使鏈脲佐菌素誘導(dǎo)的DM大鼠坐骨神經(jīng)軸突骨架蛋白的運(yùn)輸正?；izukami等[27]研究發(fā)現(xiàn)DM大鼠神經(jīng)組織活性降低，與膜蛋白PKCɑ表達(dá)減少、PKCβⅡ表達(dá)增加有關(guān)，而甲鈷胺可糾正此種改變，同時(shí)還能明顯抑制神經(jīng)內(nèi)膜8羥基脫氧鳥苷陽性細(xì)胞，減輕氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的損傷，從而發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)效應(yīng)。另有報(bào)道稱，DM大鼠坐骨神經(jīng)胰島素樣生長因子-1(IGF-1)mRNA和肽含量進(jìn)行性降低，周圍神經(jīng)功能障礙增加；而外源性甲鈷胺可通過上調(diào)神經(jīng)IGF-1基因表達(dá)延緩DPN發(fā)生，在血糖控制良好的前提下，尤其是在DM早期，可獲得較好的神經(jīng)保護(hù)作用。

本次系統(tǒng)評(píng)價(jià)共納入19項(xiàng)研究，結(jié)果顯示采用銀杏達(dá)莫注射液聯(lián)合甲鈷胺治療DPN在提高總有效率，改善正中神經(jīng)MNCV、SNCV及腓總神經(jīng)MNCV、SNCV方面均明顯優(yōu)于甲鈷胺單藥治療，且二者聯(lián)用未見嚴(yán)重不良反應(yīng)。敏感性分析提示該Meta分析穩(wěn)定性較好，可信度較高，漏斗圖表明該Meta分析不存在明顯的發(fā)表偏倚。

但是，本研究也存在局限性，所納入的19項(xiàng)RCTs均為國內(nèi)進(jìn)行的單中心臨床試驗(yàn)，各研究間樣本量波動(dòng)較大，最大者128例，最小者45例，研究質(zhì)量有待于提高。其次，大多數(shù)研究未描述具體的隨機(jī)序列生成方法，有些甚至是采用偏倚風(fēng)險(xiǎn)較高的半隨機(jī)方法，如按照入院順序隨機(jī)分組。所有研究均未描述分配隱藏方案、盲法、樣本量計(jì)算等，故存在選擇性偏倚、實(shí)施偏倚和測量偏倚等可能。所納入的RCTs由于干預(yù)措施中藥物劑型、給藥劑量、療程等存在差異，導(dǎo)致神經(jīng)傳導(dǎo)速度Meta分析結(jié)果具有較高的異質(zhì)性。

綜上所述，該系統(tǒng)評(píng)價(jià)表明銀杏達(dá)莫注射液聯(lián)合甲鈷胺治療DPN，在改善神經(jīng)傳導(dǎo)速度方面優(yōu)于甲鈷胺單藥治療，且二者聯(lián)用未見嚴(yán)重不良反應(yīng)。該結(jié)論還有待于今后大樣本、多中心、高質(zhì)量的RCTs驗(yàn)證，而對(duì)于本次研究的結(jié)論仍需謹(jǐn)慎參考，臨床上結(jié)合患者的個(gè)體情況合理用藥。