康艾注射液聯合DAC-CAG化療方案對老年急性髓系白血病患者心血管功能及免疫功能的影響

田秋生 魏玉靜 李豐萍 黨惠兵 李華

(1南陽市醫學高等專科學校第一附屬醫院血液內科，河南 南陽 473000；2鄭州大學第一附屬醫院血液內科)

骨髓移植和強烈化療是臨床常用治療急性髓系白血病(AML)手段，骨髓移植成功后，患者的生存期大大延長，疾病甚至可以根治，預后較好，但是移植供者是制約骨髓移植的主要障礙，只有找到合適的供者，患者才可以接受骨髓移植〔1〕；化療在中青年AML患者中效果好，由于老年患者體質弱、重要臟器儲備功能不足及對大劑量化療甚至常規劑量化療不能耐受，導致緩解率低，治療仍存在困難，且由于化療藥物易導致心臟毒性，嚴重影響心血管功能〔2〕。研究報道，康艾注射液常用于惡性腫瘤的輔助治療，對心血管系統、血液系統、腎功能及免疫系統均有保護調節作用〔3〕；但未見有關于康艾注射液聯合(DAC-CAG)化療方案對老年AML患者心血管功能影響的報道，本文旨在研究康艾注射液聯合DAC-CAG化療方案對老年AML患者心血管功能及免疫功能的影響。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2015年4月至2020年4月南陽市醫學高等專科學校第一附屬醫院老年AML患者90例，其中，男48例，女42例，年齡61～85歲，平均(71.51±5.23)歲。依據隨機數字表法分為觀察組和對照組，每組45例。納入標準：①經骨髓穿刺確診，符合《血液病診斷及療效標準》〔4〕中AML的診斷標準和分類標準。②初次確診者。③因骨髓移植供者或患者經濟原因不能行異基因造血干細胞移植。排除標準：①不能耐受化療者。②合并嚴重心、肝、肺、腎功能障礙者。③中途退出者。本研究經醫院倫理委員會批準，患者及家屬均簽署知情同意書。兩組一般資料差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組一般資料比較

1.2治療方法 對照組給予DAC-CAG化療方案，地西他濱(齊魯制藥有限公司，國藥準字H20140051)15 mg/m2，連續靜脈滴注3 h以上，1次/8 h，化療第1～5天；阿克林霉素(黑龍江天龍藥業有限公司，國藥準字H20055435)20 mg/次，1次/d，化療第1～8天靜脈輸注；阿糖胞苷(國藥一心制藥有限公司，國藥準字H20055127)10 mg/m2，1次/12 h，化療第1～14天皮下注射；來格司亭(江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，國藥準字S20180004)5 μg/kg，1次/d，化療第1～14天皮下注射(當白細胞計數>2.0×109/L時暫停使用來格司亭)。觀察組在對照組基礎上聯合康艾注射液(長白山制藥股份有限公司，國藥準字Z20026868)50 ml，用5%葡萄糖注射液稀釋，靜脈滴注，1次/d。所有患者病房每天紫外線消毒，用84消毒液拖洗地面。化療過程中配合支持治療，如止吐、保肝和營養支持，當血小板計數小于20×109/L或有出血癥狀時配合輸單采血小板和促血小板生成素，當血紅蛋白小于60 g/L時配合輸紅細胞懸液等。14 d為1個療程，4個療程。

1.3觀察指標 ①心血管功能。于治療前后，通過動態心電圖檢查心率變異性(HRV)。HRV時域指標包括：全部竇性心搏RR間期(簡稱NN間期)標準差(SDNN)、RR間期平均值標準差(SDANN)、相鄰RR間期差值均方根(RMSSD)、相鄰NN之差>50 ms的個數占總竇性心搏個數百分比(PNN50)。②免疫功能。于治療前后，采用CytoFLEX LX流式細胞儀檢測細胞免疫指標，包括CD3+、CD4+、CD8+，并計算CD4+/CD8+值。采用免疫速率比濁法檢測體液免疫指標，包括IgG、IgA、IgM。試劑均購自上海高創化學科技有限公司。③療效評價。參考《血液病診斷及療效標準》進行療效評價。其中，完全緩解(CR)：臨床表現：無白血病浸潤所致的癥狀和體征，生活正常或接近正常；血象：血紅蛋白>100 g/L，血小板計數>100×109/L，中性粒細胞計數>1.5×109/L，外周血分類中無白血病細胞；骨髓象：原粒細胞(Ⅰ型、Ⅱ型)比例<5%，紅細胞及巨核細胞正常。部分緩解(PR)：臨床表現、血象兩項中有一項未達CR標準；骨髓象原粒細胞比例在5%～20%之間。未緩解(NR)：臨床表現、血象及骨髓象三項均未達上述標準者。

1.4統計學方法 采用SPSS22.0軟件，符合正態分布的計量資料采用t檢驗；計數資料采用χ2檢驗。

2 結 果

2.1療效評價 觀察組總有效率(71.11%，CR 2例、PR 11例、NR 13例)顯著高于對照組(46.67%，CR 12例、PR 9例、NR 24例；χ2=5.553,P=0.018)。

2.2心血管功能 治療前，兩組SDNN、SDANN、RMSSD、PNN50差異不顯著(P>0.05)。治療后，觀察組上述指標與治療前比較均顯著升高(P<0.05)，對照組上述指標與治療前比較均有所升高，但差異不顯著(P>0.05)，且治療后觀察組上述指標均顯著高于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組HRV時域指標比較

2.3細胞免疫水平 治療前，兩組CD3+、CD4+、CD8+及CD4+/CD8+值差異均無統計學意義(P>0.05)。治療后，觀察組CD3+、CD4+及CD4+/CD8+與治療前比較均顯著增高(P<0.05)，CD8+顯著降低(P<0.05)；對照組CD3+、CD4+及CD4+/CD8+與治療前比較均顯著下降(P<0.05)，CD8+顯著增高(P<0.05)，且觀察組治療后上述指標與對照組差異均具有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組細胞免疫水平比較

2.4體液免疫水平 治療前，兩組IgG、IgA、IgM水平差異均無統計學意義(P>0.05)。治療后，觀察組上述指標與治療前比較均顯著增高(P<0.05)，而對照組上述指標與治療前比較均顯著下降(P<0.05)，觀察組治療后上述指標均顯著高于對照組(P<0.05)。見表4。

表4 兩組體液免疫水平比較

3 討 論

AML是造血系統的髓系分支，出現惡性、克隆性、增殖性改變。近年來，我國老年AML發病率逐年上升，且隨著年齡的增長發病率有升高的趨勢〔5〕。研究報道，化療藥物在發揮治療作用的同時，還潛在一定的心臟毒性，對心血管的損傷呈現出不可逆性的特點，嚴重影響患者心血管功能〔6，7〕。陳雪瑜〔8〕研究發現，DAC-CAG化療方案治療AML臨床療效確切，但對免疫功能的抑制作用大于單用CAG方案。骨髓移植可顯著提高AML患者長期存活率，在成人急性白血病亦可以達到50%左右的治愈率，但是由于移植供者的缺乏，很難找到合適的骨髓進行移植。我國中醫藥在治療腫瘤方面具有一定優勢，研究發現，中藥可通過扶正作用調節惡性腫瘤患者機體免疫功能，減少藥物毒副作用〔9〕。

康艾注射液主要成分包括黃芪、人參、苦參素等，具有益氣扶正，增強機體免疫功能等功效，可用于各種原因引起的白細胞低下及減少癥。現代藥理學研究表明，黃芪可以抑制腫瘤細胞增殖，增強巨噬細胞的吞噬功能和自然殺傷細胞的殺傷功能，促進骨髓代謝和白細胞生成，提高機體免疫力。其聯合化療治療惡性腫瘤可有效控制白細胞下降，降低化療毒副作用〔10〕。《神農本草經》記載人參具有大補元氣，復脈固脫，補脾益肺，生津，安神的功效。近代醫學研究證明，人參的主要成分包括人參皂苷和揮發油等，其作用機制是通過興奮中樞神經，加強神經發射，發揮更強的腫瘤細胞抑制作用〔11〕。苦參素是一種水溶性生物堿，具有清熱解毒，抗菌消炎，調節機體免疫和抗腫瘤等作用。研究發現，康艾注射液可顯著提高腫瘤患者機體免疫功能，與化療藥物聯合應用時可發揮協同增效的作用，并可降低化療藥物不良反應的發生率〔12〕。王鳳清等〔13〕指出，康艾注射液聯合HAG方案治療老年AML臨床療效確切，耐受性好，安全性高。本研究采用康艾注射液聯合DAC-CAG化療方案治療老年AML，結果顯示，觀察組總有效率顯著高于對照組，表明該治療方案治療老年AML療效確切。人體免疫系統包括細胞免疫和體液免疫兩個方面。研究發現，當機體免疫力低下、細胞免疫功能受抑制時，CD3+、CD4+及CD4+/CD8+值會顯著降低，且化療藥物在殺傷腫瘤細胞的同時也會損傷自身免疫細胞，導致免疫功能進一步下降〔14〕。也有研究顯示，化療藥物可使體液免疫指標IgG、IgA、IgM等下降〔15〕。朱婭等〔16〕研究發現，康艾注射液聯合化療治療老年惡性腫瘤療效較好，能夠顯著改善患者免疫功能，有效控制病情發展。

綜上，康艾注射液聯合DAC-CAG化療方案治療老年AML療效顯著，能夠有效改善老年AML患者心血管功能和免疫功能。但由于本研究樣本量較少，需擴大樣本行進一步研究；且隨訪時間短，僅對近期臨床療效做了評估，該治療方案的遠期療效還有待考證。