術前全身炎癥反應相關指標在低級別和高級別膠質瘤鑒別診斷中的價值

李立文 卜曉敏 吳斌 夏亮 張樹遠 金凱 鄒揚帆 孫才興

腦膠質瘤是顱內最常見的原發性惡性腫瘤，占所有顱內惡性腫瘤的80%左右，具有高死亡率、高致殘率和高復發率的特點，其中膠質母細胞瘤患者2年生存率僅14.8%[1-2]。膠質瘤通常表現為浸潤性生長，惡性程度較高，侵襲性較強，即使采用手術聯合輔助放、化療及免疫治療等綜合治療，總體預后仍然較差。WHO將膠質瘤分為4個組織病理類型，其中Ⅰ、Ⅱ級為低級別膠質瘤（low-grade glioma,LGG），Ⅲ、Ⅳ級為高級別膠質瘤（high-grade glioma,HGG）。研究表明，腫瘤微環境變化引起的全身炎癥反應可能在腫瘤發生、發展中起至關重要的作用[3]。術前全身炎癥反應相關指標如中性粒細胞與淋巴細胞比值（neutrophil to lymphocyte ratio,NLR）、血小板與淋巴細胞比值（platelet to lymphocyte ratio,PLR）、單核細胞與淋巴細胞比值（monocyte to lymphocyte ratio,MLR）和全身免疫炎癥指數（systemic immune-inflammatory index,SII）等是食管癌、肝癌、乳腺癌、結直腸癌和膠質瘤等惡性腫瘤診斷、疾病分期和預后評估的可靠預測因子[4-7]。因此，本研究對術前全身炎癥反應相關指標 NLR、PLR、MLR及 SII在 LGG與HGG鑒別診斷中的價值作一探討。

1 對象和方法

1.1 對象 選取2015年1月至2019年12月在中國科學院大學附屬腫瘤醫院行手術治療且經術后病理學明確診斷為膠質瘤的274例患者為研究對象，其中男158 例，女 116 例；年齡 14～75[52（44，61）]歲；LGG 86例（病理分級均為Ⅱ級），HGG 188例（病理分級為Ⅲ級96例，Ⅳ級92例）。排除標準：（1）術前接受過放、化療及其他抗腫瘤治療；（2）合并血液系統疾病、炎性疾病、其他系統腫瘤、自身免疫性疾病、重要臟器功能衰竭、高血壓、糖尿病或甲狀腺功能異常；（3）近半年內接受過抗炎及類固醇類藥物治療。本研究經本院醫學倫理委員會審查通過，所有患者簽署知情同意書。

1.2 方法 治療前3 d采集患者晨起空腹外周靜脈血約5 ml，采用Sysmex XE-2100全自動血液分析儀及原裝配套試劑、校準品和質控品（購自日本Sysmex公司）測定儀檢測血液樣本中性粒細胞計數、淋巴細胞計數、單核細胞計數、PLT 等指標，計算 NLR、PLR、MLR、SII等。

1.3 統計學處理 采用SPSS 25.0統計軟件。不符合正態分布的計量資料以M（P25，P75）表示，組間比較采用Mann-Whitney U檢驗；計數資料組間比較采用χ2檢驗。繪制ROC曲線分析年齡、NLR、PLR、MLR、SII單一及聯合檢測對LGG和HGG的鑒別診斷效能。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 LGG與HGG患者臨床資料比較 HGG患者年齡、中性粒細胞計數、單核細胞計數、NLR、PLR、MLR及SII均明顯高于LGG患者，而淋巴細胞計數明顯低于LGG組，差異均有統計學意義（均P＜0.05）；兩組患者性別、PLT比較，差異均無統計學意義（均P＞0.05），見表1。

表1 LGG與HGG患者臨床資料比較

2.2 單一及聯合指標檢測對LGG和HGG的鑒別診斷效能 年齡、NLR、PLR、MLR、SII單獨用于 LGG 與HGG 鑒別診斷的 AUC 分別為 0.671、0.663、0.587、0.654和0.643；5項指標聯合檢測用于LGG與HGG鑒別診斷的AUC為0.727，優于單項指標檢測的鑒別診斷效能，見表2和圖1。

圖1 單一及聯合指標檢測鑒別診斷LGG和HGG的ROC曲線（LGG為低級別膠質瘤；HGG為高級別膠質瘤；NLR為中性粒細胞與淋巴細胞比值；PLR為血小板與淋巴細胞比值；MLR為單核細胞與淋巴細胞比值；SII為全身免疫炎癥指數）

表2 單一及聯合指標檢測對LGG和HGG的鑒別診斷效能

3 討論

膠質瘤是顱內最常見的原發性惡性腫瘤，雖然手術聯合術后輔助同步放化療等綜合治療在膠質瘤治療中已取得重大突破，但患者生存率依然較低，尤其是膠質母細胞瘤患者5年存活率僅5.8%[8]。早發現、早診斷、早治療對改善膠質瘤患者生存和預后至關重要。研究表明，腫瘤相關炎癥因子水平反映機體炎癥反應程度，且可能與腫瘤病理分級相關[9]。研究表明，中性粒細胞通過刺激內皮細胞，使得促腫瘤因子釋放，參與調控腫瘤細胞增殖、凋亡等過程，從而促進腫瘤細胞浸潤和轉移；同時中性粒細胞通過誘導腦膠質瘤患者發生免疫抑制，并產生中性粒細胞彈性蛋白酶，促進腫瘤細胞增殖[10]。因此，外周血中性粒細胞水平升高可能提示機體腫瘤相關炎癥發應嚴重，提示腫瘤患者預后不良。淋巴細胞參與調控腫瘤免疫過程，通過建立免疫屏障發揮殺傷腫瘤細胞的作用，因此外周血淋巴細胞降低反映人體抗腫瘤能力可能受損。單核細胞是巨噬細胞和樹突狀細胞的前體細胞，是體內重要的抗腫瘤免疫細胞。單核細胞由外周血進入組織后浸潤于實體腫瘤內，并轉變為巨噬細胞，也稱腫瘤相關巨噬細胞。巨噬細胞經部分趨化因子誘導后，可促進腫瘤復發，因此阻斷單核細胞由外周血向腫瘤組織遷移，可以部分延緩腫瘤復發[11]。SII是外周血中性粒細胞計數和PLT的乘積與淋巴細胞計數的比值，是多種惡性腫瘤的重要標志物[6，12]。因此，本研究對 NLR、PLR、MLR、SII等全身炎癥反應相關指標在LGG和HGG患者鑒別診斷中的價值作一探討。

本研究結果發現，HGG患者中性粒細胞計數、單核細胞計數、NLR、PLR、MLR及SII均明顯高于LGG患者，而淋巴細胞計數明顯低于LGG組，差異均有統計學意義；這可能反映HGG患者機體內中性粒細胞依賴的腫瘤相關炎癥反應升高，而淋巴細胞依賴的殺傷腫瘤細胞的免疫功能降低[13]；同時提示衍生的血液炎癥指標NLR、PLR、MLR及SII在LGG和HGG鑒別診斷中可能具有一定的價值[9，14-15]。另有研究表明，年齡、性別、Karnofsky功能狀態評分、腫瘤分級等是膠質瘤患者預后的影響因素[16-17]。本研究也發現HGG患者年齡高于LGG患者，提示年齡可能也是鑒別診斷LGG與HGG的預測因子。本研究利用ROC曲線進一步評估年齡和全身炎癥反應相關指標 NLR、PLR、MLR、SII在 LGG 和HGG鑒別診斷中的價值，結果發現單一指標檢測時，年齡對LGG和HGG鑒別診斷的AUC最大，MLR的靈敏度和準確度最高，SII的特異度最高；而5項指標聯合檢測的AUC為0.727，優于單項指標檢測的鑒別診斷效能。

綜上所述，患者年齡及術前全身炎癥反應相關指標（NLR、PLR、MLR、SII）聯合檢測有助于 LGG 與 HGG的鑒別診斷。但本研究也存在不足之處，如入組患者可能存在選擇偏倚、樣本量有限、未跟蹤患者治療及預后情況等。