血塞通對急性胰腺炎瘀毒互結(jié)證患者的炎癥、微循環(huán)以及腸屏障功能的影響?

宋 杰， 銀艷桃， 王建超， 廖健思， 徐粵娟， 鄧 鑫， 雷力民

(廣西中醫(yī)藥大學(xué)附屬瑞康醫(yī)院, 南寧 530000)

急性胰腺炎(acute pancreatitis,AP)是由多種病因引起胰酶激活，胰腺自身消化，胰腺組織出現(xiàn)炎癥、水腫、出血甚至壞死等特征，病情較重者或出現(xiàn)全身炎癥反應(yīng)綜合征，并可伴有臟器功能障礙的疾病[1]。隨著社會的進步，人們的飲食結(jié)構(gòu)以及生活方式不斷變化，AP的發(fā)病率也隨之增長。部分AP患者因確診或醫(yī)治手段延遲等因素，早期即出現(xiàn)全身炎癥反應(yīng)綜合征，導(dǎo)致胰腺壞死甚至多器官功能障礙[2]。盡管AP患者的病程呈現(xiàn)出自限性，但仍有20%～30%的患者病情較兇險，總體病死率亦達5%～10%[3]。目前，西醫(yī)治療主要采取禁食禁飲、胃腸減壓、解痙止痛、液體復(fù)蘇、抑制胰酶以及病因治療等方式。近年來，中醫(yī)藥廣泛應(yīng)用于臨床診療工作之中，與西醫(yī)治療互助互補，明顯提高了臨床療效。血塞通主要成分為三七總皂苷，是從三七中提取的主要活性物質(zhì)，具有活血、祛瘀、消腫、止痛的作用。本研究對80例AP瘀毒互結(jié)證患者在常規(guī)西醫(yī)治療基礎(chǔ)上加用血塞通治療，探討對患者炎癥、微循環(huán)以及腸黏膜屏障功能的影響。本研究經(jīng)廣西中醫(yī)藥大學(xué)附屬瑞康醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，倫理批準(zhǔn)號KY2016-022。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年6月至2019年6月在廣西中醫(yī)藥大學(xué)附屬瑞康醫(yī)院脾胃科收治的80例AP患者納入研究，根據(jù)隨機數(shù)字表法分為對照組和觀察組各40例；對照組男性27例，女性13例，年齡(41.38±4.76)歲，對照組MAP患者28例，MSAP患者12例；觀察組男性25例，女性15例，年齡(42.73±5.31)歲，觀察組MAP患者31例，MSAP患者9例，2組一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：AP診斷符合《急性胰腺炎診治指南(2014)》[4]，臨床符合以下 3 項特征中的2項：1)與AP 相符合的常見臨床癥狀，如突發(fā)的上腹部持續(xù)性劇烈疼痛，常向背部放射且伴有腹脹及惡心嘔吐等；2)血清淀粉酶和 (或) 脂肪酶活性至少高于正常上限值3倍；3)腹部CT檢查符合AP影像學(xué)改變。

中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：符合《急性胰腺炎中醫(yī)診療專家共識意見》[4]中瘀毒互結(jié)證表現(xiàn)。主癥：腹部刺痛拒按，痛處不移，大便燥結(jié)不通；次癥：躁擾不寧，皮膚青紫有瘀斑，發(fā)熱；舌脈：舌質(zhì)紅或有瘀斑；脈弦數(shù)或澀；主癥2項加次癥2項結(jié)合舌脈象即可診斷。廣西中醫(yī)藥大學(xué)附屬瑞康醫(yī)院脾胃科2名中醫(yī)主任醫(yī)師、2名中醫(yī)主治醫(yī)師參與入組患者中醫(yī)辨證診斷。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)

符合上述西醫(yī)診斷和中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；首次發(fā)病且發(fā)病時間不超過2 d；年齡在25～69周歲；患者及其家屬簽署知情同意書。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)

兼有其他疾病的患者，包括呼吸系統(tǒng)、循環(huán)系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)以及消化系統(tǒng)等可能影響研究結(jié)果的疾病；藥物過敏者；資料不全或研究期間病情突然出現(xiàn)惡化甚至死亡的患者。

1.5 治療方法

對照組給予常規(guī)治療，包括禁食禁飲、胃腸減壓、解痙止痛、液體復(fù)蘇、抑制胰酶以及抗感染等治療。觀察組在對照組基礎(chǔ)上給予注射用血塞通(廣西梧州制藥，250 mg/支)500 mg+5%葡萄糖注射液250 ml靜滴，每日1次，連續(xù)治療7 d。

1.6 臨床療效標(biāo)準(zhǔn)

參照《急性胰腺炎中醫(yī)診療專家共識意見》[4]中證候療效評價標(biāo)準(zhǔn)。臨床痊愈：癥狀消失或基本消失，癥狀積分減少大于或等于95%；顯效：癥狀明顯改善，癥狀積分減少大于或等于70%但小于95%；有效：癥狀有好轉(zhuǎn)，癥狀積分減少大于或等于30%但小于70%；無效：癥狀無明顯好轉(zhuǎn)甚至加重，癥狀積分減少小于30%。所有癥狀都分為無、輕、中、重四級，主癥分別記0、2、4、6分，次癥分別記0、1、2、3分。

1.7 觀察指標(biāo)

1.7.1 血常規(guī)檢測 所有血液指標(biāo)的標(biāo)本采集均在患者入院時及治療3 d、7d清晨空腹進行，每項血液指標(biāo)均采血3 ml。采用全自動血液分析儀(日本希森美康，XE2100)分析白細(xì)胞(white blood cells，WBC)、中性粒細(xì)胞(absolute neutrophil count，ANC)、血小板(platelet，PLT)、紅細(xì)胞分布寬度(erythrocyte distribution width，RDW)、平均血小板體積(mean platelet volume，MPV)、血小板分布寬度(width of platelet distribution，PDW)。

1.7.2 炎癥因子檢測 將血液置于3000 r/min-1離心10 min，取上清液過濾后置于-80 ℃冰箱保存。酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)檢測腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、白介素-6(interleukin-6，IL-6)、白介素-8(interleukin-8，IL-8)、C反應(yīng)蛋白(c-reactive protein，CRP)，試劑盒均由上海碧云天生物公司提供，批號為P6335、PI328、AF7245、PC188。

1.7.3 血液流變學(xué)檢測 抗凝管采集患者靜脈血，全自動血液流變儀(重慶天海醫(yī)療設(shè)備有限公司，MVIS-2040A)測定全血低切和高切黏度、血漿黏度、紅細(xì)胞聚集指數(shù)。

1.7.4 凝血功能檢測 抗凝管采集患者靜脈血，全自動凝血儀凝(日本希森美康，CS-1300)檢測凝血酶原時間(prothrombin time，PT)、活化部分凝血活酶時間(activated partial thromboplastin time，APTT)。

1.7.5 腸黏膜屏障功能指標(biāo)檢測 酶學(xué)分光光度法檢測D-乳酸，鱟試劑動態(tài)濁法檢測內(nèi)毒素，試劑由湛江安度斯生物公司提供，批號TS001、TS012；ELISA法檢測二胺氧化酶，試劑盒由上海碧云天生物公司提供，批號S0168。

1.7.6 血淀粉酶、血脂肪酶、尿淀粉酶檢測 血清采集方式同“1.4.2”，尿液收集入院時以及治療3 d、7d留取中段新鮮尿液5 ml，全自動生化分析儀(西門子，Dimension RXL Max)檢測血淀粉酶(amylase，AMS)、尿淀粉酶(urine amylase，UAMY)，干式化學(xué)分析儀(美國強生，Vitros350)檢測血脂肪酶(lipase，LPS)。

1.8 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 2組患者臨床療效比較

表1示，經(jīng)治療7 d對照組總有效率75.00%，觀察組總有效率92.50%，觀察組較對照組療效顯著(P<0.05)。

表1 2組患者臨床療效比較[例(%)]

2.2 2組患者單項癥狀積分比較

表2示，與治療前比較，治療后2組患者腹痛、大便燥結(jié)、躁擾不寧、膚有瘀斑及發(fā)熱癥狀積分均顯著降低(P<0.05)；與對照組比較，治療后觀察組患者中醫(yī)各項癥狀積分均顯著降低(P<0.05)。

表2 中醫(yī)癥狀積分比較(分，

2.3 2組患者血常規(guī)指標(biāo)比較

表3示，與治療前比較，治療3 d觀察組WBC、ANC、RDW、MPV、PDW水平顯著降低(P<0.05)，對照組WBC、ANC水平顯著降低(P<0.05)；治療7 d 2組WBC、ANC、RDW、MPV、PDW水平均顯著降低(P<0.05)；與對照組同期比較，觀察組在治療3 d時WBC、ANC水平降低更顯著(P<0.05)；在治療7 d時觀察組WBC、ANC、RDW、MPV、PDW水平降低更顯著(P<0.05)。

表3 2組患者血常規(guī)指標(biāo)比較

2.4 2組患者血清炎癥因子比較

表4示，與治療前比較，2組在3 d、7 d時炎癥因子TNF-α、IL-6、IL-8、CRP水平顯著降低(P<0.05)；與對照組同期比較，觀察組在治療3 d、7 d時TNF-α、IL-6、IL-8、CRP水平降低更顯著(P<0.05)。

表4 2組患者血清炎癥因子比較

2.5 2組患者血液流變學(xué)比較

表5示，與治療前比較，觀察組在3 d、7 d時血液流變學(xué)的全血低切和高切黏度、血漿黏度、紅細(xì)胞聚集指數(shù)水平顯著降低(P<0.05)；對照組在7 d時，全血低切和高切黏度、血漿黏度、紅細(xì)胞聚集指數(shù)水平顯著降低(P<0.05)；與對照組同期比較，觀察組在治療7 d時全血低切和高切黏度、血漿黏度、紅細(xì)胞聚集指數(shù)水平降低更顯著(P<0.05)。

表5 2組患者血液流變學(xué)比較

2.6 2組患者凝血指標(biāo)比較

表6示，與治療前比較，2組在3 d時PLT水平顯著降低(P<0.05)； 2組在7 d時PLT、PT、APTT顯著降低(P<0.05)；與對照組同期比較，觀察組在3 d時PLT和7 d時PLT、PT、APTT降低更顯著(P<0.05)。

表6 2組患者凝血指標(biāo)比較

2.7 2組患者淀粉酶、脂肪酶比較

表7示，與治療前比較，2組在3 d、7 d時血淀粉酶、血脂肪酶、尿淀粉酶水平顯著降低(P<0.05)；與對照組同期比較，觀察組在治療3 d、 7 d時血淀粉酶、血脂肪酶、尿淀粉酶水平降低更顯著(P<0.05)。

表7 2組患者淀粉酶、脂肪酶比較

2.8 2組患者腸黏膜屏障指標(biāo)比較

表8示，與治療前比較，2組在3 d、7 d時腸黏膜屏障指標(biāo)D-乳酸、內(nèi)毒素、二胺氧化酶水平顯著降低(P<0.05)；與對照組同期比較，觀察組在治療3 d、7 d時D-乳酸、內(nèi)毒素、二胺氧化酶水平降低更顯著(P<0.05)。

表8 2組患者腸黏膜屏障指標(biāo)比較

3 討論

目前，AP的發(fā)病機制尚未完全清楚，但廣大學(xué)者公認(rèn)的胰酶消化理論、炎癥級聯(lián)學(xué)說、氧化應(yīng)激學(xué)說、腸道細(xì)菌移位理論以及胰腺的微循環(huán)障礙是AP的重要病理、生理機制[5，6]。因此，抑制胰酶分泌、清除炎癥介質(zhì)、改善胰腺微循環(huán)、保護腸黏膜屏障以及防止多器官功能衰竭等措施是AP治療的關(guān)鍵。

近年來國內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn)，紅細(xì)胞分布寬度(RDW)升高與急慢性炎癥程度相關(guān)，可以預(yù)判急性炎癥和部分腫瘤的嚴(yán)重程度以及預(yù)后[7]。平均血小板體積(MPV)反映巨核細(xì)胞增殖、代謝以及血小板(PLT)生成狀況，是血小板功能及其活化的體現(xiàn)。在機體炎癥因子大量釋放時，巨核細(xì)胞增殖，MPV、血小板分布寬度(PDW)明顯升高[8]。本研究中，觀察組在治療7 d后，血常規(guī)中WBC、ANC、RDW、MPV、PDW炎癥指標(biāo)以及炎癥因子TNF-α、IL-6、IL-8、CRP與對照組比較均顯著下降，說明血塞通可以減輕AP瘀毒互結(jié)證患者炎癥反應(yīng)。胰腺微循環(huán)障礙主因胰腺微血管痙攣收縮，正常組織發(fā)生缺氧缺血而壞死[9]；另外，胰腺組織血管受損后周邊支配區(qū)域的免疫細(xì)胞分泌大量炎性因子和氧自由基，血液黏稠度增加、血漿外滲，從而胰腺微循環(huán)障礙[10]。糾正胰腺微循環(huán)障礙有助于緩解癥狀，降低并發(fā)癥的發(fā)生以及提高生存率[11]。本研究中，觀察組在治療7 d后，凝血指標(biāo)以及血液流變學(xué)指標(biāo)較對照組顯著改善，說明血塞通降低AP瘀毒互結(jié)證患者血黏度，預(yù)防高凝狀態(tài)，改善胰腺的微循環(huán)障礙。AP狀態(tài)下大量胰腺腺泡被破壞，胰管阻塞，消化酶進入十二指腸受阻，因此淀粉酶、脂肪酶等消化酶在血液中急劇升高。劉志恒[12]等研究發(fā)現(xiàn)，血塞通能減輕SAP大鼠的胰腺腺泡的病理損傷，保護胰腺組織。本研究中，觀察組血淀粉酶、血脂肪酶及尿淀粉酶較對照組顯著降低，這可能與血塞通減輕AP瘀毒互結(jié)證患者胰腺組織病理學(xué)損傷有關(guān)。本次研究發(fā)現(xiàn)，血塞通還有促進AP瘀毒互結(jié)證患者腸黏膜屏障功能的檢測指標(biāo)內(nèi)毒素、D-乳酸以及二胺氧化酶恢復(fù)的作用。

中醫(yī)學(xué)尚無胰腺之名，對AP的認(rèn)識歷代中醫(yī)學(xué)說持不同的理解。《靈樞·厥病》載：“厥心痛, 腹脹胸滿，心尤痛甚，胃心痛也。”《三因極一病證方論》載：“脾心痛者，如針錐刺其心腹，蘊蘊然氣滿。”由此可見“脾心痛”疼痛較之“胃心痛”更甚。這與AP表現(xiàn)的上腹持續(xù)性劇烈疼痛更為吻合。歷代中醫(yī)家認(rèn)為，AP的病因病機不外乎是外邪侵襲、情志失暢、飲食不節(jié)、創(chuàng)傷或蟲積等原因使?jié)駸岱e滯中焦, 最后導(dǎo)致毒壅血瘀發(fā)病。如謝晶日[7]認(rèn)為，AP的病理主于“瘀”，主因“濕熱”“食積”“氣滯”等導(dǎo)致“瘀”聚中焦而發(fā)病，治療大法以活血化瘀最為重要。陸軍賢[13]認(rèn)為，AP的病機體現(xiàn)在“熱”“瘀”“虛”以及“厥”4個方面，其中“腑氣不暢，毒瘀內(nèi)蘊”是AP發(fā)病的基本病機，“毒”是病機演變的必然，“毒”“瘀”互結(jié)是發(fā)病之根本。這與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)所研究的炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激以及微循環(huán)障礙等學(xué)說相吻合。因此，活血解毒通瘀法是AP的治療大法。

三七是五加科植物三七的干燥根及根莖，具有活血止血、祛瘀毒以及消腫痛的作用，臨床適用于瘀毒阻滯證患者。三七總皂苷是以人參皂苷Rg1、Rb1、Rd、Re及三七皂苷R1含量最高，其藥理作用涉及抗炎、改善微循環(huán)、改善能量代謝、促血管生成等，在心血管疾病、腎病、視網(wǎng)膜病等方面療效專長[14-16]。隨著研究的深入，三七總皂苷治療AP發(fā)揮抗炎作用，是通過調(diào)控前炎癥因子核轉(zhuǎn)錄因子-κB信號通路的表達，抑制IL-1、IL-2、IL-6、IL-8、TNF-a等炎癥因子釋放，達到減輕炎癥級聯(lián)瀑布反應(yīng)的目的 ，并且還對抗炎性浸潤導(dǎo)致的毛細(xì)血管通透性增強，達到減輕毛細(xì)血管炎性滲出的作用[17，18]；三七總皂苷改善AP微循環(huán)障礙方面，是通過抑制血栓素B2過度表達，調(diào)節(jié)血栓素A2與前列環(huán)素的平衡，改善微循環(huán)水平上血管形態(tài)及功能并抑制血小板聚集，降低血液黏度和血管緊張素Ⅱ濃度，促進凝血功能的恢復(fù)，從而達到改善胰腺微循環(huán)功能的目的[19]；此外，三七總皂苷通過抑制鈣調(diào)素及其依賴性蛋白激酶Ⅱ-γ在胰腺內(nèi)的表達，預(yù)防胰腺細(xì)胞內(nèi)高鈣環(huán)境的發(fā)生，保護胰腺組織[20]。

近年來，亦有不少臨床研究報道，血塞通可以明顯改善AP患者臨床癥狀，促進康復(fù)。梁藝鐘等[21]一項多中心隨機對照單盲臨床研究發(fā)現(xiàn)，血塞通能明顯減輕AP患者的炎癥因子風(fēng)暴，抗氧化應(yīng)激，提高患者綜合生活質(zhì)量。范月娟等[22]臨床研究發(fā)現(xiàn)，血塞通能明顯改善機體微循環(huán)，清除氧自由基，穩(wěn)定胰腺細(xì)胞膜，消除胰腺炎癥，提高老年AP患者的臨床療效。此外郭獻陽等[23]報道，血塞通在減輕重癥AP患者炎癥因子風(fēng)暴的同時，還具有預(yù)防急性腎損傷的作用。

綜上所述，血塞通應(yīng)用于急性胰腺炎瘀毒互結(jié)證患者療效頗佳，能明顯改善臨床癥狀，其機制可能與減輕炎癥反應(yīng)、改善胰腺微循環(huán)障礙、抑制胰酶分泌、促進腸黏膜屏障功能恢復(fù)有關(guān)。本研究病例來源單一，樣本量不大，有待于進一步深入研究。