帕瑞昔布鈉超前鎮(zhèn)痛對人工膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后患者鎮(zhèn)痛、炎癥因子及認(rèn)知功能的影響

劉選澤，肖國慶，鐘喜紅，程勁

[成都醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院（核工業(yè)四一六醫(yī)院），四川 成都610041]

膝骨關(guān)節(jié)炎（knee osteoarthritis, KOA）是一種以局灶性關(guān)節(jié)軟骨退行性病理改變?yōu)榛A(chǔ)的慢性關(guān)節(jié)疾病，又稱為膝關(guān)節(jié)增生性關(guān)節(jié)炎、退行性關(guān)節(jié)炎及骨性關(guān)節(jié)病等，多患于40 歲以上中老年人[1]。人工膝關(guān)節(jié)置換術(shù)現(xiàn)已成為治療膝骨關(guān)節(jié)炎常用的臨床手術(shù)方式[2]。人工膝關(guān)節(jié)置換術(shù)可有效緩解膝骨關(guān)節(jié)炎所產(chǎn)生的膝關(guān)節(jié)疼痛，但患者疼痛反應(yīng)十分劇烈，因此，如何有效緩解術(shù)中及術(shù)后疼痛是人工膝關(guān)節(jié)置換術(shù)亟待解決的問題。臨床上采用舒芬太尼等麻醉藥來緩解患者手術(shù)時或結(jié)束后的疼痛以及炎癥反應(yīng)，但往往出現(xiàn)惡心嘔吐、呼吸抑制、頭暈嗜睡等副作用。超前鎮(zhèn)痛是上世紀(jì)初由國外學(xué)者[3]首次提出的一種鎮(zhèn)痛技術(shù)，是通過防止外周和中樞敏化來降低傷害性刺激引起的痛覺過敏和痛覺異常的一種鎮(zhèn)痛方法。有文獻(xiàn)報道手術(shù)前對患者進(jìn)行超前鎮(zhèn)痛可降低術(shù)后疼痛并減少副反應(yīng)[4]。研究表明，帕瑞昔布鈉超前鎮(zhèn)痛可顯著提高患者疼痛閾值，降低敏感性，減少鎮(zhèn)痛藥物的用量，還能起到降低炎癥因子水平、抑制炎癥反應(yīng)、改善認(rèn)知功能障礙的作用[5-7]。因此，本文探討帕瑞昔布鈉超前鎮(zhèn)痛對膝骨關(guān)節(jié)炎人工膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后鎮(zhèn)痛效果及對子與認(rèn)知功能的影響，以期為臨床工作提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年1月—2019年9月成都醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院門診就診的膝骨關(guān)節(jié)炎患者共100例，隨機分為實驗組與對照組，每組50例。兩組患者一般臨床特征比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性（見表1）。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合膝骨關(guān)節(jié)炎中西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者[8-9]；②年齡40～75 歲；③原發(fā)性膝骨關(guān)節(jié)炎患者；④無嚴(yán)重心肺及肝、腎功能障礙者；⑤自愿參加并簽署知情同意書；⑥伴有膝關(guān)節(jié)周圍肌無力或有行走功能障礙。排除標(biāo)準(zhǔn)：①由骨髓炎、骨腫瘤及骨結(jié)核引起的骨關(guān)節(jié)炎；②重度膝關(guān)節(jié)腫脹；③心、肝、腎等重要臟器衰竭及其他重大疾病者；④非膝關(guān)節(jié)疾病導(dǎo)致的下肢功能障礙者；⑤類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎；⑥惡性腫瘤或膝關(guān)節(jié)局部良性腫瘤者；⑦患有精神疾病，不能配合治療者；⑧患者服用過影響試驗結(jié)果藥物。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，患者及家屬簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 麻醉方法兩組患者術(shù)前均未用藥，入室后常規(guī)監(jiān)測心電圖、血壓、血氧飽和度，并建立靜脈通道。對照組：麻醉前靜脈注射生理鹽水5 ml；實驗組：麻醉前靜脈注射帕瑞昔布40 mg（5 ml）。兩組患者均行人工膝關(guān)節(jié)置換術(shù)，取左側(cè)臥位，選擇L3～L4間隙硬膜外穿刺，見到腦脊液流出后，首先于蛛網(wǎng)膜下腔緩慢注入1.8 ml 0.5%布比卡因與1 ml 0.9%氯化鈉注射液配制的混合溶液。麻醉平面控制在T6以下。麻醉效果滿意后進(jìn)行手術(shù)，并注意維持血流動力學(xué)穩(wěn)定。手術(shù)結(jié)束前，均靜脈注射舒芬太尼5 μg，托烷司瓊2 mg。手術(shù)結(jié)束后行靜脈自控鎮(zhèn)痛。兩組患者使用容量為100 ml 的一次性鎮(zhèn)痛泵（愛普科學(xué)儀器，江蘇）進(jìn)行鎮(zhèn)痛（舒芬太尼150 μg，生理鹽水97 ml）。背景劑量設(shè)為2 ml/h，單次自控劑量為0.5 ml/次，鎖定時間15 min，持續(xù)時間48 h。

1.2.2 手術(shù)方法麻醉效果滿意后，患者膝關(guān)節(jié)前正中縱切口，逐層分次切開，繞過髕骨內(nèi)緣到脛骨結(jié)節(jié)內(nèi)緣到達(dá)炎癥關(guān)節(jié)處，將髕骨翻向外側(cè),切除關(guān)節(jié)處的增生骨贅、脂肪墊和已磨損半月板。根據(jù)患者病況，充分松解膝關(guān)節(jié)周圍的軟組織，并且糾正患者的膝關(guān)節(jié)力線角度，最后植入假體，并用骨水泥填充固定，止血縫合消毒后加壓包扎。術(shù)后注射抗生素48 h，防止感染。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 鎮(zhèn)痛效果采用視覺模擬評分（VAS）[10]評估兩組患者術(shù)前、術(shù)后6 h、12 h、24 h、48 h 鎮(zhèn)痛效果。評估標(biāo)準(zhǔn)：0 分為無痛；1～3 分為輕微疼痛，可忍受；4～6 分為疼痛并影響睡眠，可忍受；7～10 分為強烈疼痛，疼痛難忍，影響食欲，影響睡眠。

1.3.2 膝關(guān)節(jié)功能評估依據(jù)HSS 膝關(guān)節(jié)功能評分法對患者膝關(guān)節(jié)功能進(jìn)行評分：按照疼痛30 分，功能22分，活動度18分，肌力10分，屈膝畸形10分，穩(wěn)定性10 分，總分為100 分進(jìn)行打分，其中85 分及以上為優(yōu)，70～84 分為良，60～69 分為中，60 分以下為差。

1.3.3 炎癥因子水平分別在兩組患者術(shù)前1 h，術(shù)后6 h、12 h、24 h、48 h 采取靜脈血2 ml，4℃下3 000 r/min 離心10 min 分離血清，酶聯(lián)免疫吸附試驗（ELISA）檢測IL-6、IL-10、TNF-α 水平，試劑盒購自北京熱景生物技術(shù)有限公司，操作嚴(yán)格按照試劑盒說明書，根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)品質(zhì)量濃度與酶標(biāo)儀（南京華東電子有限公司）450 nm 處吸光（A）值繪制標(biāo)準(zhǔn)曲線，檢測樣本中各炎癥因子水平。

1.3.4 認(rèn)知功能采用簡易智力狀態(tài)檢查量表（MMSE）評估認(rèn)知功能，分值越低表明患者認(rèn)知功能越差。

1.3.5 不良反應(yīng)觀察患者術(shù)后惡心嘔吐、皮膚瘙癢、呼吸抑制、頭暈等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 19.0 統(tǒng)計軟件。計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，比較用t檢驗或重復(fù)測量設(shè)計的方差分析；計數(shù)資料以構(gòu)成比或率（%）表示，比較用χ2檢驗或Fisher 精確概率法。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者疼痛評分比較

兩組術(shù)后6 h、12 h、24 h、48 h 靜息狀態(tài)下VAS 評分比較，采用重復(fù)測量設(shè)計的方差分析，結(jié)果：①不同時間點的VAS 評分有差異（F=13.153，P=0.000）；②兩組靜息狀態(tài)下的VAS 評分有差異（F=20.896，P=0.000），實驗組VAS 評分較對照組低；③兩組的VAS 評分變化趨勢有差異（F=16.369，P=0.000），術(shù)后兩組患者VAS 評分均降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），實驗組較對照組更低，且隨著術(shù)后時間延長，實驗組VAS 評分下降得更為迅速。見表2 和圖1。

表2 兩組患者各時間點VAS評分的比較 （n=50，±s）

表2 兩組患者各時間點VAS評分的比較 （n=50，±s）

注：①與術(shù)前1 h 比較，P ＜0.05；②與對照組比較，P ＜0.05。

組別對照組實驗組術(shù)前1 h 4.2±0.3 4.1±0.2術(shù)后6 h 3.8±0.5①3.1±0.4①②術(shù)后12 h 3.3±0.3①2.4±0.2①②術(shù)后24 h 2.6±0.2①1.7±0.2①②術(shù)后48 h 2.4±0.2①1.5±0.1①②

圖1 兩組患者點疼痛評分的變化趨勢

2.2 兩組患者HSS膝關(guān)節(jié)功能評分

兩組術(shù)后6 h、12 h、24 h、48 h HSS 評分膝關(guān)節(jié)功能比較，采用重復(fù)測量設(shè)計的方差分析，結(jié)果：①不同時間點HSS 膝關(guān)節(jié)功能評分有差異（F=16.985，P=0.000）；②兩組HSS 膝關(guān)節(jié)功能評分有差異（F=19.548，P=0.000），實驗組較對照組高；③兩組HSS 膝關(guān)節(jié)功能評分變化趨勢有差異（F=18.014，P=0.000），術(shù)后兩組患者HSS 膝關(guān)節(jié)功能評分均升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），實驗組高于對照組，且隨著術(shù)后時間延長，實驗組評分升高得更為迅速。見表3 和圖2。

表3 兩組患者各時間點HSS膝關(guān)節(jié)功能評分比較 （n=50，±s）

表3 兩組患者各時間點HSS膝關(guān)節(jié)功能評分比較 （n=50，±s）

注：①與術(shù)前1 h比較，P ＜0.05；②與對照組比較，P ＜0.05。

組別對照組實驗組術(shù)前1 h 36.78±5.42 37.52±6.75術(shù)后6 h 54.38±7.52①56.35±6.93①術(shù)后12 h 58.76±7.36①66.8±5.73①②術(shù)后24 h 64.52±6.81①74.59±8.25①②術(shù)后48 h 72.58±7.52①80.42±9.13①②

圖2 兩組患者HSS膝關(guān)節(jié)功能評分的變化趨勢

2.3 兩組患者不同時間點IL-6、IL-10 和TNF-α水平的比較

兩組術(shù)后6 h、12 h、24 h、48 h IL-6、IL-10和TNF-α 水平的比較，采用重復(fù)測量設(shè)計的方差分析，結(jié)果：①不同時間點的IL-6、IL-10 和TNF-α水平有差異（F=12.150、14.109 和15.458，均P=0.000）；②兩組IL-6、IL-10 和TNF-α 水平有差異（F=25.106、23.583 和20.730，均P=0.000），實驗組術(shù)后血清IL-6 與TNF-α 水平較對照組低，IL-10水平較對照組高；③兩組IL-6、IL-10 和TNF-α 水平的變化趨勢有差異（F=17.850、16.863 和17.638，均P=0.000）。見表4～6 和圖3～5。

圖3 兩組患者IL-6水平的變化趨勢

圖4 兩組患者IL-10水平的變化趨勢

表4 兩組患者各時間點IL-6水平的比較 （n=50，ng/L，±s）

表4 兩組患者各時間點IL-6水平的比較 （n=50，ng/L，±s）

注：①與術(shù)前1 h比較，P ＜0.05；②與對照組比較，P ＜0.05。

組別對照組實驗組術(shù)前1 h 54.26±6.31 55.10±7.32術(shù)后6 h 183.81±10.58①153.62±9.64①②術(shù)后12 h 153.73±9.93①102.40±8.25①②術(shù)后24 h 102.60±9.28①61.70±6.89①②術(shù)后48 h 59.20±7.26①56.62±6.19①

2.4 兩組患者不同時間點MMSE評分比較

兩組術(shù)后6 h、12 h、24 h、48 h MMSE 評分比較，采用重復(fù)測量設(shè)計的方差分析，結(jié)果：①不同時間點MMSE 評分有差異（F=18.652，P=0.000）；②兩組MMSE 評分有差異（F=14.503，P=0.000），實驗組較對照組高；③兩組MMSE 評分變化趨勢有差異（F=14.584，P=0.000），術(shù)后兩組患者M(jìn)MSE 評分均升高，實驗組高于對照組，且隨著術(shù)后時間延長，實驗組評分升高得更為迅速。見表7 和圖6。

表5 兩組患者各時間點IL-10水平的比較 （n=50，ng/L，±s）

表5 兩組患者各時間點IL-10水平的比較 （n=50，ng/L，±s）

注：①與術(shù)前比較，P ＜0.05；②與對照組比較，P ＜0.05。

組別對照組實驗組術(shù)前1 h 176.26±23.12 175.82±20.53術(shù)后6 h 105.65±14.58①122.88±16.21①②術(shù)后12 h 131.23±14.62①155.45±13.56①②術(shù)后24 h 155.25±17.08①172.53±18.69①②術(shù)后48 h 186.52±20.36①197.28±25.17①②

表6 兩組患者各時間點TNF-α水平的比較 （n=50，ng/L，±s）

表6 兩組患者各時間點TNF-α水平的比較 （n=50，ng/L，±s）

注：①與術(shù)前比較，P ＜0.05；②與對照組比較，P ＜0.05。

組別對照組實驗組術(shù)前1 h 16.26±3.12 15.82±3.86術(shù)后6 h 35.81±4.52①32.62±4.36①②術(shù)后12 h 31.73±4.03①25.4±3.26①②術(shù)后24 h 28.65±4.28①21.70±3.09①②術(shù)后48 h 16.73±2.26①16.25±2.19①

圖5 兩組患者TNF-α水平的變化趨勢

2.5 不良反應(yīng)

對照組術(shù)后出現(xiàn)惡心2例（4%）、嘔吐1例（2%）、頭暈3例（6%）、皮膚瘙癢2例（4%），不良反應(yīng)總發(fā)生率為16%；實驗組術(shù)后出現(xiàn)惡心2例（4%）、頭暈1例（2%），無嘔吐、皮膚瘙癢等不良反應(yīng)，不良反應(yīng)總發(fā)生率為6%，經(jīng)Fisher 精確檢驗，兩組不良反應(yīng)總發(fā)生率差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.028），實驗組低于對照組。所有出現(xiàn)不良反應(yīng)的患者經(jīng)過處理后癥狀均消失，未影響到下一步治療。

表7 兩組患者各時點MMSE評分比較 （n=50，±s）

表7 兩組患者各時點MMSE評分比較 （n=50，±s）

注：①與術(shù)前比較，P ＜0.05；②與對照組比較，P ＜0.05。

組別對照組實驗組術(shù)前1 h 28.2±1.2 28.0±1.1術(shù)后6 h 23.5±0.6①24.3±0.5①②術(shù)后12 h 24.3±0.4①25.4±0.4①②術(shù)后24 h 26.5±0.4①27.7±0.6①②術(shù)后48 h 28.3±1.0①28.5±1.0①

圖6 兩組患者M(jìn)MSE評分變化趨勢

3 討論

超前鎮(zhèn)痛是術(shù)前通過一系列措施削弱疼痛刺激傳遞的能力，緩解患者術(shù)中、術(shù)后疼痛感，并減少鎮(zhèn)痛藥的用量[11-12]。20 世紀(jì)初，CRILE 首次通過臨床觀察提出“在疼痛發(fā)作前進(jìn)行鎮(zhèn)痛”，即“超前鎮(zhèn)痛”的概念[3]。20 世紀(jì)末，WALL[13]提出“超前鎮(zhèn)痛”所涉及的神經(jīng)調(diào)控機制，WOOLF 等[14]進(jìn)一步提出“圍手術(shù)期”鎮(zhèn)痛理念，逐步形成廣義“超前鎮(zhèn)痛”理念。近年來隨著臨床研究的不斷深入，已有多種藥物應(yīng)用于術(shù)前、術(shù)中及術(shù)后“超前鎮(zhèn)痛”。根據(jù)作用靶點及機制不同，主要分為阿片類藥物（如芬太尼），局部麻醉藥（如利多卡因），NMDA 受體拮抗劑(如氯胺酮和右美沙芬)、α2、腎上腺素受體激動劑（如右美托咪定）以及非甾體類抗炎藥（如氯諾昔康和帕瑞昔布鈉）[15]。

帕瑞昔布鈉是高選擇性COX-2 抑制劑伐地昔布的酰胺前體化合物，是一種較為新型的非甾體抗炎藥物，可阻斷花生四烯酸合成前列腺素、前列環(huán)素和血栓素-2 而發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用，具有鎮(zhèn)痛效果強、作用時間長（可達(dá)到12 h）、不良反應(yīng)少等特點。臨床研究發(fā)現(xiàn)，帕瑞昔布鈉超前鎮(zhèn)痛效果良好，可顯著提高患者痛閾，緩解患者術(shù)中以及術(shù)后疼痛；劉海等[16]發(fā)現(xiàn)在進(jìn)行髖關(guān)節(jié)置換術(shù)前應(yīng)用帕瑞昔布鈉超前鎮(zhèn)痛聯(lián)合舒芬太尼術(shù)后鎮(zhèn)痛可有效緩解患者術(shù)中及術(shù)后疼痛。本研究發(fā)現(xiàn)應(yīng)用帕瑞昔布鈉超前鎮(zhèn)痛后患者的VAS 評分隨著術(shù)后時間的延長而下降，而HSS 膝關(guān)節(jié)功能評分升高，且與對照組比較有差異，表明帕瑞昔布鈉超前鎮(zhèn)痛效果良好，患者恢復(fù)較快，滿意度高。

研究發(fā)現(xiàn)[17]，帕瑞昔布鈉超前鎮(zhèn)痛不僅能有效緩解術(shù)中及術(shù)后疼痛，還能降低炎癥因子水平，抑制炎癥反應(yīng)的發(fā)生。正常人體生理狀態(tài)下，細(xì)胞抗炎因子和促炎因子處于平衡狀態(tài)，而手術(shù)創(chuàng)傷則誘導(dǎo)環(huán)氧化酶-2（COX-2）表達(dá)和前列腺素釋放，激活前列腺素受體，降低疼痛閾值；前列腺素能增加炎癥細(xì)胞中環(huán)磷酸腺苷的濃度，從而促進(jìn)IL-6 和TNF-α 等促炎癥因子的表達(dá)，抑制抗炎因子IL-10 的合成，引發(fā)炎癥反應(yīng)。此外，外周炎癥因子可通過直接或間接途徑引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥反應(yīng)，當(dāng)發(fā)生過度的中樞炎癥反應(yīng)時，會導(dǎo)致學(xué)習(xí)記憶功能受損，引起認(rèn)知功能障礙；術(shù)后認(rèn)知功能障礙是老年患者術(shù)后常見的神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥[18]，MMSE 評分是目前評判術(shù)后認(rèn)知功能障礙應(yīng)用較廣泛的方法之一[19]，研究表明，帕瑞昔布鈉選擇性地抑制COX-2，抑制效果是COX-1 的28 000倍，具有與傳統(tǒng)非甾體抗炎藥相似的鎮(zhèn)痛抗炎作用，且胃腸道不良反應(yīng)較少[18]。本研究發(fā)現(xiàn)實驗組術(shù)后6 h、12 h、24 h 及48 h IL-10 水平先降低再升高，且較對照組高；實驗組術(shù)后6 h、12 h、24 h MMSE 評分先降低再升高，且較對照組高，但在術(shù)后48 h 無差異；實驗組術(shù)后6 h、12 h、24 h IL-6和TNF-α 水平先升高再降低，且較對照組低，但在術(shù)后48 h 無差異。表明應(yīng)用帕瑞昔布鈉超前鎮(zhèn)痛可顯著減少膝骨關(guān)節(jié)炎患者人工膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后炎癥反應(yīng)的發(fā)生及保護(hù)患者認(rèn)知功能，但對長期認(rèn)知功能障礙則無影響。此外，實驗組應(yīng)用帕瑞昔布鈉超前鎮(zhèn)痛術(shù)后副作用顯著降低，無嘔吐、皮膚瘙癢等現(xiàn)象，不良反應(yīng)總發(fā)生率低于對照組。

綜上所述，帕瑞昔布鈉超前鎮(zhèn)痛對膝骨關(guān)節(jié)炎患者人工膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后鎮(zhèn)痛效果良好，并降低IL-6 和TNF-α 炎癥因子水平，減少炎癥反應(yīng)，保護(hù)患者認(rèn)知功能而且術(shù)后不良反應(yīng)較少，對患者術(shù)后恢復(fù)有積極作用，為臨床實施人工膝關(guān)節(jié)置換術(shù)治療膝骨關(guān)節(jié)炎的術(shù)前麻醉提供參考和依據(jù)。