對乙酰氨基酚雜質(zhì)去除工藝的研究

馬寧寧，劉曉蓮

（河北冀衡藥業(yè)股份有限公司，河北 衡水 053400）

0 引 言

對乙酰氨基酚（Paracetamol），簡稱APAP，別稱泰諾林、必理通、百服寧、撲熱息痛，為白色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末，無臭，味微苦。用于感冒發(fā)熱、關(guān)節(jié)痛、神經(jīng)痛及偏頭痛、癌性痛及手術(shù)后止痛。按照歐洲藥典EP9，用高效液相色譜檢測對乙酰氨基酚原料藥時，時常檢測出對乙酰氨基酚二聚體雜質(zhì)，造成對乙酰氨基酚的質(zhì)量不合格，導致返工處理。

所以，為提高產(chǎn)品的質(zhì)量，應(yīng)對對乙酰氨基酚二聚體雜質(zhì)進行定性分析，追溯其產(chǎn)生的原因，通過進一步優(yōu)化工藝以避免該雜質(zhì)的產(chǎn)生。

查閱文獻發(fā)現(xiàn)，采用酸性環(huán)境、低溫、無氧或加抗氧化劑等措施，可抑制對乙酰氨基酚粗品精制過程中二聚體雜質(zhì)的生成，以提高對乙酰氨基酚產(chǎn)品的質(zhì)量。

1 實驗部分

1.1 反應(yīng)方程式

反應(yīng)方程式如下：

1.2 實驗儀器

（1） 高效液相色譜儀：U3000- 2，賽默飛世爾科技（中國） 有限公司。

（2） 調(diào)溫電熱套：購于北京中興偉亞儀器有限公司。

1.3 實驗試劑

（1） 對乙酰氨基酚粗品：本廠車間生產(chǎn)。

（2） 焦亞硫酸鈉：天津市大茂化學試劑廠。

（3） 保險粉：天津市大茂化學試劑廠。

（4） 乙醇：天津奧普生化工有限公司。

（5） 活性炭：南平元力活性炭有限公司。

以上試劑均為分析純。

1.4 實驗步驟

取對乙酰氨基酚粗品，加入溶劑及活性炭，煮沸，然后趁熱過濾，濾液冷卻至室溫，析出白色晶體。經(jīng)離心分離、洗滌、烘干得到精制對乙酰氨基酚產(chǎn)品。

實驗所得產(chǎn)品按照歐洲藥典9.0 對對乙酰氨基酚進行檢測，觀察改變工藝條件對二聚體雜質(zhì)含量的影響。

2 結(jié)果與討論

通過多次實驗，對對乙酰氨基酚精制過程中反應(yīng)溶劑、反應(yīng)溫度、反應(yīng)時間及抗氧化劑4 個因素對二聚體雜質(zhì)的影響進行了分析和討論。

2.1 反應(yīng)溶劑的影響

設(shè)定50 g 對乙酰氨基酚粗品，1.2 g 活性炭，0.2 g 焦亞硫酸鈉，反應(yīng)溫度為80 ℃，反應(yīng)時間為0.5 h，考察不同溶劑（乙醇或水） 對二聚體雜質(zhì)含量的影響。

產(chǎn)品按歐洲藥典9.0 高效液相色譜法檢測，結(jié)果見表1。

表1 反應(yīng)溶劑對二聚體雜質(zhì)含量的影響Table 1 Effect of reaction solvent on impurity content of dimer

由表1 可以看出， 在對乙酰氨基酚的精制過程中，選用乙醇作為溶劑，產(chǎn)品中二聚體雜質(zhì)未檢出，說明該雜質(zhì)在醇溶劑中的溶解度較大，在降溫結(jié)晶過程中并未析出。

2.2 反應(yīng)溫度的影響

設(shè)定50 g 對乙酰氨基酚粗品，1.2 g 活性炭，0.2 g 焦亞硫酸鈉，乙醇為溶劑，反應(yīng)時間為0.5 h，考察不同反應(yīng)溫度對二聚體雜質(zhì)含量的影響。

產(chǎn)品按歐洲藥典9.0 高效液相色譜法進行檢測，結(jié)果見表2。

表2 反應(yīng)溫度對二聚體雜質(zhì)含量的影響Table 2 Effect of reaction temperature on impurity content of dimer

由表2 可以看出，當反應(yīng)溫度為50 ℃時，檢測不到二聚體雜質(zhì)。隨著反應(yīng)溫度的升高，該雜質(zhì)含量也隨之增加。但溫度越高，活性炭的吸附能力也越高，故選取80 ℃作為最佳反應(yīng)溫度。

2.3 反應(yīng)時間的影響

設(shè)定50 g 對乙酰氨基酚粗品，1.2 g 活性炭，0.2 g 焦亞硫酸鈉，乙醇為溶劑，反應(yīng)溫度為80℃，考察不同反應(yīng)時間對產(chǎn)品中二聚體雜質(zhì)含量的影響。

產(chǎn)品按歐洲藥典9.0 高效液相法進行檢測，結(jié)果見表3。

表3 反應(yīng)時間對二聚體雜質(zhì)含量的影響Table 3 Effect of reaction time on impurity content of dimer

由表3 可以看出，隨著反應(yīng)時間的增長，二聚體雜質(zhì)含量呈上升趨勢，所以應(yīng)縮短反應(yīng)時間，但考慮到活性炭吸附需要一定時間，故選取0.5 h 為最佳反應(yīng)時間。

2.4 抗氧化劑的影響

設(shè)定50 g 對乙酰氨基酚粗品，1.2 g 活性炭，乙醇為溶劑，反應(yīng)溫度為80 ℃，反應(yīng)時間為0.5 h，考察不同抗氧化劑對產(chǎn)品中二聚體雜質(zhì)含量的影響。

產(chǎn)品按歐洲藥典9.0 高效液相法進行檢測，結(jié)果見表4。

表4 抗氧化劑對二聚體雜質(zhì)含量的影響Table 4 Effect of antioxidant on impurity content of dimer

由表4 可以看出，空氣中氧氣的存在有利于雜質(zhì)的生成，所以系統(tǒng)中或用氮氣置換空氣，或加入抗氧化劑焦亞硫酸鈉或保險粉。當焦亞硫酸鈉或保險粉與對乙酰氨基酚同時存在時，焦亞硫酸鈉或保險粉遇氧后首先被氧化，對對乙酰氨基酚起到保護作用，從而減少雜質(zhì)的生成。

3 產(chǎn)品液相表征

3.1 高效液相色譜的測定

3.1.1 色譜條件

（1） 檢測器：245 nm。

（2） 色譜柱：4.6 mm×25 cm×5 μm （C8）。

（3） 柱溫：35 ℃。

（4） 流速：1.0 mL/min。

（5） 進樣體積：20 μL。

（6） 流動相：340 mL 17.9 g/L 十二水合磷酸氫二鈉，340 mL 7.8 g/L 磷酸二氫鈉，320 mL 含有4.6 g/L 四丁基氫化銨（400 g/L） 的甲醇溶液。

對乙酰氨基酚的高效液相色譜的檢測結(jié)果如圖1 所示。

圖1 對乙酰氨基酚的高效液相色譜Fig. 1 HPLC of acetaminophen

由圖1 可以看出，當反應(yīng)溶劑為乙醇，反應(yīng)溫度為80 ℃，反應(yīng)時間為0.5 h，加入抗氧化劑（焦亞硫酸鈉或保險粉） 時，精制得到的對乙酰氨基酚樣品的純度較高。按照歐洲藥典9.0 高效液相色譜法進行檢測，未檢測出二聚體雜質(zhì)（二聚體雜質(zhì)在液相色譜中保留時間約為8.5 min），說明通過優(yōu)化反應(yīng)條件，可以降低甚至避免該雜質(zhì)的生成。

4 結(jié) 語

對乙酰氨基酚二聚體雜質(zhì)的含量受反應(yīng)溶劑、反應(yīng)溫度、反應(yīng)時間及空氣中氧含量等因素的影響。

通過實驗確定了去除該雜質(zhì)的最佳工藝條件：反應(yīng)溶劑為乙醇，反應(yīng)溫度為80 ℃，反應(yīng)時間為0.5 h，加入抗氧化劑（焦亞硫酸鈉或保險粉），可提高對乙酰氨基酚產(chǎn)品的質(zhì)量，為生產(chǎn)提供了理論依據(jù)。