低劑量低分子肝素鈉聯合醋酸潑尼松對原發性腎病綜合征患兒血液高凝狀態、腎功能及免疫球蛋白的影響

許長勝，許漢斌，連其昌，盧慧清

小兒原發性腎病綜合征為一種常見的兒科腎臟疾病，是由于多種病因造成腎小球通透性增大，大量蛋白從尿液中丟失，導致水腫、大量蛋白尿、低蛋白血癥和高脂血癥等一系列表現的臨床綜合征[1-4]。該病發病原因目前尚不明確，可能與感染、遺傳和過敏等因素有關，若未及時治療患兒可發生丹毒、腸道感染、肺部感染及膿毒癥等繼發感染，且任何繼發感染都可引起嚴重后果，甚至導致死亡[5-7]。

糖皮質激素是小兒原發性腎病綜合征的主要治療藥物，效果雖然比較顯著，但是長期使用患兒出現不良反應的風險較高[8-9]，且糖皮質激素對患兒因凝血系統和纖維溶解系統發生改變而導致的血液高凝狀態無緩解作用，故在小兒原發性腎病綜合征的臨床治療中常加入抗凝藥物以預防形成血栓栓塞性疾病。本研究采用小劑量低分子肝素鈉聯合醋酸潑尼松對原發性腎病綜合征患兒進行治療，觀察其臨床效果，并分析其對患兒血液高凝狀態、腎功能及免疫球蛋白的影響，現報告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2017年6月—2020年6月解放軍聯勤保障部隊第九〇九醫院診治的符合納入及排除標準的原發性腎病綜合征患兒108例，根據治療方法不同將其分為A組(采用醋酸潑尼松治療)、B組(采用低劑量低分子肝素鈉聯合醋酸潑尼松治療)和C組(采用高劑量低分子肝素鈉聯合醋酸潑尼松治療)3組各36例。3組性別和年齡等一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，見表1，具有可比性。本研究經醫院醫學倫理委員會批準同意執行。

表1 采用不同方法治療的原發性腎病綜合征患兒3組一般資料比較

1.2納入及排除標準 納入標準：①符合原發性腎病綜合征診斷標準[10]；②臨床資料完整；③患兒家長簽署相關知情同意書。排除標準：①合并自身免疫性疾病、全身感染性疾病和凝血功能障礙患兒；②有相關藥物過敏史或過敏體質患兒；③繼發性腎病綜合征患兒；④哭鬧不止，治療依從性差患兒。

1.3治療方法 3組入院后均予臥床休息，低鹽優質蛋白飲食，以及控制血壓、利尿、預防感染、糾正水電解質和酸堿失衡等常規治療。A組在常規治療基礎上予醋酸潑尼松片(山東魯抗醫藥集團賽特有限責任公司生產，國藥準字H20033023，5 mg)，使用劑量為每日2 mg/kg分3次口服，每日最大使用量為60 mg。B組在A組治療基礎上予低分子肝素鈉注射液(齊魯制藥有限公司生產，國藥準字H20030429，0.4 ml∶5000 U)50～100 U/kg每日1次皮下注射，連續治療1個月。C組在A組治療基礎上予低分子肝素鈉注射液(齊魯制藥有限公司生產，國藥準字H20030429，0.4 ml∶5000 U)120～150 U/kg每日1次皮下注射，連續治療1個月。

1.4觀察指標 觀察比較3組治療后1個月臨床效果，治療前及治療后1個月凝血功能、腎功能和免疫球蛋白情況，以及治療過程中不良反應發生情況。

1.4.1臨床效果評價：臨床效果評價標準[11]：治療后1個月患兒臨床癥狀和體征完全消失，24 h蛋白尿<1.0 g，血漿白蛋白≥25 g/L為Ⅰ級；治療后1個月患兒臨床癥狀和體征基本消失，24 h蛋白尿為1.0～2.0 g，血漿白蛋白20～25 g/L為Ⅱ級；治療后1個月患兒臨床癥狀和體征未見明顯改善甚至惡化，24 h蛋白尿持續在較高水平，腎功能惡化為Ⅲ級。臨床有效率=(Ⅰ級+Ⅱ級)/總例數×100%。

1.4.2凝血功能指標檢測：3組均于治療前及治療后1個月抽取清晨空腹肘靜脈血3～5 ml，使用邁瑞C3100全自動凝血分析儀測定凝血功能指標，包括D-二聚體(D-D)、纖維蛋白原(FIB)、凝血酶原時間(PT)和活化部分凝血活酶時間(APTT)。

1.4.3腎功能指標檢測：3組均于治療前及治療后1個月抽取清晨空腹肘靜脈血3 ml，使用日立HITACHI7100生化分析儀檢測腎功能指標，包括β2-微球蛋白(β2-MG)、肌酐(Cr)和尿素(BUN)。

1.4.4免疫球蛋白檢測：3組均于治療前及治療后1個月抽取清晨空腹外周靜脈血5 ml，采用熒光免疫標記法檢測IgA、IgG和IgM。

1.4.5不良反應發生情況：統計比較3組治療過程中不良反應發生情況，包括皮下淤斑和皮疹。

2 結果

2.1臨床效果比較 治療后1個月，臨床有效率3組總體比較差異無統計學意義(P>0.05)，見表2。

表2 采用不同方法治療的原發性腎病綜合征患兒3組治療后1個月臨床效果比較[例(%)]

2.2凝血功能指標比較 治療前，3組凝血功能指標總體比較差異無統計學意義(P>0.05)。治療后1個月，A組D-D、FIB、PT和APTT與治療前比較差異無統計學意義(P>0.05)；B組和C組D-D和FIB較治療前降低，PT和APTT較治療前延長，差異有統計學意義(P<0.05)。治療后1個月，3組凝血功能指標總體比較差異有統計學意義(P<0.01)；A組D-D和FIB高于B組和C組，PT和APTT短于B組和C組，差異有統計學意義(P<0.05)；B組和C組D-D、FIB、PT和APTT比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表3。

表3 采用不同方法治療的原發性腎病綜合征患兒3組治療前后凝血功能指標比較

2.3腎功能指標比較 治療前，3組腎功能指標總體比較差異無統計學意義(P>0.05)。治療后1個月，3組腎功能指標均較治療前降低，差異有統計學意義(P<0.05)。治療后1個月，腎功能指標3組總體比較差異有統計學意義(P<0.01)；A組高于B組和C組，差異有統計學意義(P<0.05)；B組和C組比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表4。

表4 采用不同方法治療的原發性腎病綜合征患兒3組治療前后腎功能指標比較

2.4免疫球蛋白比較 治療前，3組免疫球蛋白總體比較差異無統計學意義(P>0.05)。治療后1個月，3組IgA和IgG均較治療前升高，IgM均較治療前降低，差異有統計學意義(P<0.05)。治療后1個月，3組免疫球蛋白總體比較差異有統計學意義(P<0.01)；A組IgA和IgG低于B組和C組，IgM高于B組和C組，差異有統計學意義(P<0.05)；B組和C組IgA、IgG和IgM比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表5。

表5 采用不同方法治療的原發性腎病綜合征患兒3組治療前后免疫球蛋白比較

2.5不良反應發生情況比較 治療過程中，3組總不良反應發生率總體比較差異無統計學意義(P>0.05)，見表6。

表6 采用不同方法治療的原發性腎病綜合征患兒3組治療過程中不良反應發生情況比較[例(%)]

3 討論

原發性腎病綜合征在兒童中有著較高發病率，是兒科常見腎臟疾病，患兒腎小球通透性增高，IgA、IgG和某些具有抗凝功能的因子會隨著尿液大量流失，而IgM因機體出現的炎癥反應呈現上升狀態，故原發性腎病綜合征患兒伴有血液高凝狀態及免疫紊亂，容易出現血栓，同時高脂血癥會使血液變得黏稠，有助于血栓形成，進而出現可能危及患兒生命的嚴重并發癥[12-15]。

原發性腎病綜合征的主要治療方法是藥物治療，其中以糖皮質激素治療為主。醋酸潑尼松屬于腎上腺皮質類激素藥，臨床常用于小兒腎病綜合征的治療[16]，能夠減輕和防止組織對炎癥的反應，從而減輕炎癥表現；另外，該藥物可降低免疫球蛋白與細胞表面受體的結合能力，并抑制白細胞介素的合成與釋放，從而減少T淋巴細胞向淋巴母細胞轉化，并減輕原發免疫反應的擴展[17-18]。糖皮質激素能對抗細菌內毒素對機體的刺激反應，減輕細胞損傷，發揮保護機體作用，但長期使用該類藥物患兒會出現嚴重不良反應，且該類藥物對患兒血液高凝狀態無改善作用[19]。低分子肝素鈉是一類以普通肝素為起始原料，經物理或化學裂解而得到的低分子量低聚混合物，主要通過抑制凝血因子Ⅹa活性來影響內源性凝血途徑，最終不能生成纖維蛋白和形成血凝塊，從而起到抗血栓的作用[20]。有研究發現，低分子肝素鈉除了抗凝和抑制血栓形成的作用之外，還可糾正脂質代謝紊亂以改善高脂血癥；通過多種機制或途徑起到抗炎作用；補充修復腎小球基膜所缺乏的負電荷，減少蛋白的漏出，保護腎功能[21-23]。

既往有文獻表明，低分子肝素鈉與醋酸潑尼松聯合治療能夠改善原發性腎病綜合征患者血液高凝狀態和腎功能，并加強糖皮質激素的免疫炎性抑制作用，從而提高治療效果[24-25]。本研究結果顯示，治療后1個月，3組臨床有效率總體比較差異無統計學意義；凝血功能、腎功能指標及免疫球蛋白均有明顯改善，與上述研究結果基本相符。表明低分子肝素鈉聯合醋酸潑尼松治療小兒原發性腎病綜合征能使患兒受益。有文獻報道，目前臨床上對于低分子肝素鈉聯合醋酸潑尼松治療原發性腎病綜合征中低分子肝素鈉的用藥劑量尚未達成共識[26-28]。本研究采用不同劑量低分子肝素鈉聯合醋酸潑尼松治療原發性腎病綜合征患兒，旨在探討較安全的用藥劑量。本研究結果顯示，治療前及治療后1個月，B組和C組凝血功能、腎功能指標及免疫球蛋白比較差異無統計學意義；治療過程中，3組總不良反應發生率總體比較差異無統計學意義。證實了小劑量低分子肝素鈉聯合醋酸潑尼松治療原發性腎病綜合征患兒安全性較高。

綜上所述，小劑量低分子肝素鈉聯合醋酸潑尼松治療原發性腎病綜合征患兒能夠提高臨床效果，改善血液高凝狀態和腎功能，糾正免疫球蛋白紊亂，且安全性較高。