類風濕關節炎患者血漿致動脈硬化指數與CysC、NLR水平的變化及診斷價值

劉婷婷 劉麗麗 倪 勇 岳能麗 劉 寅 黃 潔 王亞靜

1 安徽省蕪湖市中醫院檢驗科 241000； 2 安徽省蕪湖市第二人民醫院檢驗科

類風濕關節炎(Rheumatoid arthritis，RA)為一種常見的慢性自身免疫性疾病，主要表現為全身性炎癥性關節炎，滑膜炎伴進行性關節破壞，RA患者的骨質破壞與機體免疫炎癥反應密切相關。與健康人群相比，RA患者的病死率升高近50%，主要表現在心血管疾病方面的增加，尤其是動脈硬化所致的冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(CHD)。近研究發現，外周血中性粒細胞/淋巴細胞比值(Neutrophil-to-lymphocyte ratio，NLR)可作為炎癥反應指標之一，可一定程度上體現炎癥反應；胱抑素C與多種慢性疾病有關，如糖尿病、心血管疾病、代謝綜合征等[1]。本研究通過檢測RA患者的血脂成分，NLR和CysC水平，觀測各指標的差異和相關性，為臨床診斷治療提供潛在價值。

1 對象和方法

1.1 研究對象 選取2017年1月—2020年7月在蕪湖市中醫院住院的RA患者150例作為研究對象，納入RA組，其中男30例，女120例，年齡31～89歲，中位數65.5(54，74)，其中單純RA患者110例，RA+CHD患者40例；選取同期健康體檢者80例作為對照組，男16例，女64例，年齡49～85歲，中位數65(60，71)。RA組與對照組年齡、性別差異無統計學意義(P>0.05)。所有的RA患者均符合1987年ACR分類標準或2010年ACR/EULAR分類標準;RA+CHD患者符合《冠心病防治指南》。排除標準：(1)嚴重影響血脂水平的疾?。喝缫认傺?、肝硬化、甲狀腺功能降低，遺傳性高脂血癥等；(2)其他自身免疫性疾病，惡性腫瘤；(3)嚴重的肝腎功能不全及嚴重感染性疾病；(4)未成年、妊娠期及哺乳期患者；(5)入院后實驗室指標不全者。

1.2 試劑和儀器 采用SYSMEX XT-2100血細胞分析儀，日立7600全自動生化分析儀對檢查指標進行檢測，全部試劑均為原裝配套試劑，且在檢測前用原廠配套的質控品進行室內質量控制，以確保結果的準確性。

1.3 方法 患者入院后清晨空腹采集外周靜脈血，檢查指標包括血常規，腎功能和脂代謝指標：胱抑素C(CysC)、總膽固醇(CHOL)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)。根據檢測結果進行計算，NLR=中性粒細胞絕對值(N)/淋巴細胞絕對值(L)；血漿致動脈硬化指數(AIP)=log(TG/HDL-C)。

1.4 統計學方法 用SPSS23.0分析數據。計量資料經檢驗不符合正態分布，故用中位數(四分位數)表示。組間比較采用K-W檢驗，P<0.05為差異有統計學意義；用受試者工作特征(ROC)曲線分析各指標的診斷性能，計算曲線下面積(AUC)和約登指數明確各指標的敏感度和特異度。

2 結果

2.1 各組血脂、CysC和NLR比較 與對照組相比,RA兩組患者外周血HDL-C、LDL-C、CHOL水平均顯著降低，差異具有統計學意義(P<0.001)，而TG含量無顯著差異，CysC和NLR均顯著升高(P<0.001)。與單純RA組相比，RA+CHD組的CysC水平和AIP指數均增高(P<0.01)；單純RA組與對照組相比，AIP指數無顯著差異。見表1、圖1。

表1 三組血脂、CysC和NLR比較

圖1 三組AIP、CysC和NLR的箱式圖

2.2 受試者工作特性(ROC)曲線分析 針對RA大組繪制ROC曲線，如圖2所示：CysC的曲線下面積(Area under the curve，AUC)為0.762，95%CI為0.704～0.820，根據約登指數最大值所對應的1.012為最佳臨界值，敏感度為59.3%，特異度為93%。NLR的曲線下面積為0.832，95%CI為0.783～0.881選取2.316為最佳臨界值，敏感度為70%，特異度為81%。CysC與NLR兩指標聯合曲線下面積為0.875。95%CI為0.833～0.918,見表2。針對RA+CHD組繪制ROC曲線，如圖3所示：AIP指數的曲線下面積為0.684,95%CI為0.586～0.781，最佳臨界值為-0.04，敏感度為57.5%，特異度為76.4%。CysC的曲線下面積為0.656，95%CI為0.560～0.751，見表3。

圖2 RA患者Cys、NLR以及指標聯合的ROC曲線

表2 RA患者Cys、NLR以及指標聯合的ROC曲線分析

3 討論

RA是一種慢性、進行性及系統性自身免疫性疾病，除了最初的關節表現外，最常累及心血管、血液系統。研究顯示，RA患者平均壽命比正常人短，其與顯著增高的心血管死亡事件密切相關，在引起高病死率的心血管疾病(CVD)中，RA患者發生CHD的風險遠高于正常人群。動脈粥樣硬化是一個復雜的病理過程，由炎癥和免疫反應共同參與。在炎癥條件下，RA患者血脂異常尤為復雜，可能的機制在于：炎癥因子如TNF、IL-6[2]及CRP一方面通過脂肪組織、骨骼肌和肝臟加快代謝，干擾脂質代謝，另一方面可能引起胰島素抵抗，反過來又促進了血脂紊亂的發生。

圖3 RA+CHD患者Cys、AIP的ROC曲線

表3 RA+CHD患者Cys、AIP的ROC曲線分析

目前多項研究中RA患者血質譜存在差異、表現復雜，HDL-C、LDL-C、CHOL可高、可低、可正常，考慮與患者的入選標準差異、炎癥狀態不同等因素有關。本研究發現，與對照組比較，RA患者HDL-C、LDL-C、CHOL水平均顯著降低，而TG無明顯差異。RA組內，單純RA組與RA+CHD組三項血脂指標無顯著差異。AIP 較單項血脂更加敏感，尤其對冠心病的預測方面，且與冠狀動脈病變程度呈正相關。 本研究發現，AIP指數在單純的RA組與對照組之間并無顯著差異，而當RA發展到心血管疾病時，RA+CHD組的AIP指數較單純RA組和對照組顯著升高。根據ROC曲線分析結果，AIP的曲線下面積是0.684，選取-0.04為最佳截點，可初步診斷RA患者合并冠心病。

CysC是一種半胱氨酸蛋白酶抑制劑，其濃度受年齡、性別和藥物的影響較小，具有多種生物學功能，可參與炎癥反應及多種疾病的發生發展，如腎臟疾病、心血管疾病、感染等[3-4]。有研究表明，外周血中 CysC 水平可用于預測多種疾病的治療效果和預后。但CysC與類風濕關節炎的相關研究尚少。本研究發現，RA組CysC的含量較正常對照組明顯升高(P<0.01)，ROC曲線下面積為0.762(P=0.000)。RA+CHD組較單純RA組，CysC的含量也顯著增高，ROC曲線下面積為0.656(P=0.004)，在區分RA患者發生CHD 的診斷效能上不如AIP。 NLR是中性粒細胞與淋巴細胞的比值，近年來，作為全身炎癥反應綜合征(SIRS)的新型標志物，用于心臟炎癥、重癥肺炎和惡性腫瘤等疾病的預測[5-7]。本研究發現，RA組NLR顯著高于健康對照組(P<0.01)，ROC曲線下面積為0.832，敏感度和特異度均較高，當NLR聯合了CysC后，曲線下面積最大，為0.875。提示臨床可以利用簡單易得的血常規和CysC結果，幫助對RA 的診斷。

綜上所述， CysC和NLR在RA的診斷中具有較高的敏感度和特異度，推薦臨床采用二者聯合的方式，對于提高 RA 的診斷性能具有重要意義。RA患者血脂水平異常，AIP在預測RA患者出現心血管事件中價值較大，可配合血管成像術預測RA患者發生冠心病的風險。臨床醫師在積極治療炎癥的同時，應注意藥物對患者血脂的變化，加強對心血管風險的評估和預防。