先天性顆粒細胞牙齦瘤的診治進展

成智文，陳理華

(浙江大學醫學院附屬兒童醫院新生兒科 國家兒童健康與疾病臨床醫學研究中心，杭州 310052)

先天性顆粒細胞牙齦瘤(congenital granular cell epulis，CGCE)是一種發生于新生兒期罕見的口腔內良性腫瘤，通常發生于上頜前牙槽嵴的牙齦，目前病因不明。CGCE最早于1871年由諾伊曼提出，因此被稱為諾伊曼瘤[1]，也稱為先天性顆粒細胞瘤、顆粒細胞成纖維細胞瘤、先天性顆粒細胞成肌細胞瘤。近年來，國內外關于CGCE的報道有限，截至目前已報道了約250例CGCE患者[2]，其中我國大陸和香港共報告CGCE患者15例[3]。據文獻報道，CGCE的發病率約為0.000 6%[4]。CGCE一般多為偶發病例，無家族遺傳傾向[5]。許多發生于口腔黏膜的軟組織腫瘤的外觀與CGCE具有相似性，給疾病診治帶來極大困難，因此臨床應注意進行鑒別診斷。由于CGCE在產婦孕晚期即可發病，孕期的B超檢查對CGCE的早期診斷具有重要意義，且產前超聲具有操作簡單、無創、可重復監測等優點。隨著醫學研究的不斷深入，國內外對CGCE治療方法的研究也逐漸增多。現就CGCE的臨床診治進展予以綜述。

1 CGCE的臨床診斷

1.1產前超聲 CGCE產前主要通過B超檢查進行初步診斷，大多在妊娠晚期被發現[1]。CGCE的超聲影像表現為明顯的突出于口腔的低回聲腫塊，并伴有血管分支[6]。也有CGCE由于腫塊過大導致胎兒口腔阻塞，引起羊水過多，通過B超檢查被發現[7]。由于腫塊過大可能對孕婦陰道分娩以及剖宮產造成一定干擾，在胎兒時期發現腫瘤有助于婦產科醫師提前做好準備工作以及干預計劃[8]。據文獻報道，產前超聲大多在孕26～38周時發現腫塊，最早在孕26周發現病變，表明CGCE多發生于孕晚期[9]。目前國內外尚無CGCE在孕26周前被超聲檢查發現的病例報道，考慮可能與腫塊體積過小或者發病時間有關，具體原因目前尚不明確。Kusukawa等[10]發現，CGCE的大小可能與胎兒體重有關。產前超聲檢查的局限性是僅能顯示突出于口腔的低回聲腫塊，提示存在CGCE的可能，但是不能確診CGCE。

1.2特征性的臨床表現 CGCE的特征性臨床表現對其診斷具有一定的提示作用。CGCE是一種罕見的良性間葉瘤，常起源于上頜前牙槽嵴的牙齦。CGCE主要發生于新生兒時期，女性與男性發病率之比為(8～10)∶1；CGCE的外觀是一個邊界清晰、無柄或有蒂的腫塊，表面通常被光滑的粉紅色黏膜覆蓋，部分黏膜表面可能會有紅斑或潰瘍，腫塊直徑一般為1～2 cm，最大直徑可達9 cm[11]。CGCE在上頜骨的發生率是下頜骨的2～3倍，多為單發病灶，約10%的病例顯示合并多個病灶，在多發病灶中，病變可同時累及上頜骨和下頜骨[12]。CGCE大多僅累及患兒上頜牙齦處，不會累及牙齒及其他部位。

1.3病理檢查

1.3.1組織病理學特點 電子顯微鏡下，CGCE特征性的組織病理學特點為腫瘤細胞由大量的多角形或梭形細胞組成條狀或巢狀結構且邊界清晰，細胞質為嗜酸性顆粒狀，細胞核小而深，未見有絲分裂，腫瘤細胞中間可見豐富的毛細血管網，部分瘤體表面覆蓋層狀鱗狀上皮細胞[13]，部分腫瘤細胞中間有少許間質細胞、細胞質透明小球以及小的外周神經累及[14]。有文獻報道，部分CGCE患兒的腫塊在母體內受到創傷導致其存在組織學變異，主要表現為腫瘤細胞由纖維化細胞以及梭形細胞組成[2]。還有些CGCE的病理結構中可見特殊的毛細血管網，偶有牙源性上皮細胞呈巢狀或條索狀分布于腫瘤細胞間，部分可見少許淋巴細胞浸潤[1]。

1.3.2免疫組織化學特點 CGCE患兒對可溶性酸性蛋白、CD31、CD34和層粘連蛋白、抑制素α、嗜鉻粒蛋白、角蛋白、纖維蛋白、鈣蛋白及平滑肌肌動蛋白等均缺乏免疫反應性，而對波形蛋白和神經元特異性烯醇化酶則呈陽性反應[15]。有文獻報道，2例 CGCE患兒對CD68和泛單核細胞抗原呈陽性反應，而對溶菌酶抗體、組織細胞源性類上皮細胞則呈陰性反應，而且可以在纖維連接蛋白和層粘連蛋白胞質內染色[16]。表明腫瘤細胞可能存在細胞外基質蛋白合成和分泌紊亂，對CGCE的免疫組織化學診斷具有重要意義。

1.4鑒別診斷 臨床上許多發生于口腔黏膜的組織腫瘤的外觀與CGCE相似，需要注意鑒別診斷，以免造成誤診。例如，CGCE與兒童顆粒細胞牙齦瘤(granular cell tumor，GCT)均是發生于嬰幼兒期罕見的軟組織腫瘤，CGCE與GCT外觀相似，且GCT的病理類型也與CGCE相似，給CGCE的診斷、治療以及預后管理造成一定困難[17]。因此，臨床上需要對CGCE和GCT進行鑒別。一般GCT病變多發生于成年人，且全身各個部位均可發病，女性與男性的發病率之比約為2∶1；而且GCT在兒童中較少見，發生于口腔的GCT多累及舌黏膜，腫瘤直徑大多<6 cm，約13%的患者顯示有多發病灶[18]。在組織病理結構上，GCT由多角形嗜酸性顆粒細胞組成，表面覆蓋的鱗狀上皮呈假上皮瘤樣增生，免疫組織化學檢測結果顯示，對可溶性酸性蛋白、神經元特異性烯醇化酶、髓鞘蛋白、層粘連蛋白呈陽性反應，且GCT患者通過外科手術切除后偶有復發，極少數有惡變的可能，見表1[19]。

表1 CGCE與GCT的鑒別診斷

除GCT外，CGCE還需與嬰幼兒黑色素神經外胚瘤相鑒別。由于嬰幼兒黑色素神經外胚瘤的發病年齡、外觀均與CGCE患兒相似，且病理組織結果也具有相似性，在缺乏其特征性的黑色素時很容易與CGCE混淆，因此需要通過病理檢查與CGCE進行鑒別診斷。嬰幼兒黑色素神經外胚瘤主要由兩種細胞組成：①黑色素大細胞，一般呈多邊形，核大而圓，胞質多含黑色素，排列呈條索或腺泡樣結構，免疫組織化學顯示對可溶性酸性蛋白、抗黑色素瘤特異性單抗、細胞角蛋白呈陽性反應；②神經母細胞，細胞小而圓，核深染，少有黑色素，免疫組織化學顯示對突觸素、神經膠質酸性蛋白、可溶性酸性蛋白呈陽性反應；還有一些罕見腫瘤(如周邊性牙源性纖維瘤)，是位于牙齦區域的顆粒細胞腫瘤，但大多發生于成年人，腫瘤細胞中含有大量的牙源性上皮細胞，因此可與CGCE進行鑒別診斷[14]。

值得注意的是，部分CGCE患兒在母體中受到某些外界刺激或胚胎期發生退行性病變也會表現出非典型病理特征(如纖維化變性或梭形細胞異常增殖)，因此也需要與某些相關疾病進行鑒別，如纖維化化膿性肉芽腫、嬰兒肌纖維瘤病、橫紋肌瘤以及幼年性黃色肉芽腫[20]。CGCE患兒出現反應性或創傷性改變后，可導致正常的上皮細胞出現炎癥或壞死，病理組織結構表現為缺乏正常CGCE患兒典型的巢狀或帶狀組織結構；而纖維化化膿性肉芽腫病理結構主要表現為覆蓋于腫瘤細胞表面的上皮細胞出現萎縮性或潰瘍性病變、有血管瘤樣豐富的血管結構以及纖維黏液樣組織結構，且病變組織中含有大量的炎癥細胞[21]。嬰兒肌纖維瘤病一般表現為累及嬰幼兒下頜骨的局限性結節，組織病理特征主要為由卵圓形或梭形的成纖維細胞排列成交織束狀或漩渦狀，間質可呈黏液樣，有豐富的毛細血管增生[22]。而橫紋肌瘤主要好發于男性嬰幼兒，由成熟的橫紋肌細胞組成，為邊界清晰的良性腫瘤。電子顯微鏡下，橫紋肌瘤由緊密的圓形或多邊形細胞組成，胞質深紅，也為細顆粒狀，但與CGCE不同，其胞核圓且為空泡狀，核常偏位，而且一般腫瘤細胞內可見橫紋和桿狀結晶；橫紋肌瘤細胞一般無異型也無核分裂，周圍可見網狀纖維圍繞，有少許毛細血管，免疫組織化學特點為對可溶性酸性蛋白、肌紅蛋白、肌間線蛋白呈陽性反應[21]。總之，為了提高臨床醫師對CGCE診斷的準確率，需要根據CGCE的臨床特征、組織病理學以及免疫組織化學特點與其他疾病進行鑒別診斷。

2 CGCE的治療

2.1保守治療 保守治療主要適用于腫瘤體積小、直徑<2 cm且不影響喂養和呼吸的CGCE患兒，同時還應排除神經外胚層腫瘤等惡性疾病[23]。有文獻報道，在不影響喂養和呼吸的情況下，CGCE可保守觀察，大多數患兒的腫塊于1周歲左右自行消退，且不影響牙列的發育[24-25]。Ritwik等[26]報道了1例CGCE患兒，就診年齡為生后21 d，其腫塊直徑約為1.5 cm，家長自述腫塊有逐漸縮小趨勢，排除腫塊惡性病變后，遵循家長意愿該病例未采取手術切除治療，而是采取口腔科專家建議，第一個月每周隨訪1次，其后每月隨訪1次，16月齡時腫塊直徑縮小至2 mm；同時，該報道還總結了8例保守觀察的病例，最長隨訪時間5年，結果發現腫塊多在1周歲左右自然消退，且牙列發育未受影響。鑒于CGCE在出生后呈逐漸消退的趨勢，因此建議對于直徑<2 cm且不影響喂養、呼吸的CGCE患兒，在排除惡性病變后，可采取保守觀察治療。觀察期間需要得到家長充分的理解并培訓家長合理的喂養方式，同時還應制訂合理的隨訪計劃，以降低CGCE患兒保守治療失敗率，避免接受不必要的手術。

2.2手術切除治療 手術切除是目前治療CGCE的主要方式，即于全身麻醉下行外科手術單純切除[27]。手術切除CGCE簡單快速、失血少、切口愈合快。即使手術切除不完全亦無復發或惡變，因廣泛根治性手術切除的方法可能會損害患兒未來牙槽的發育，因此暫不推薦使用。雖然CGCE無惡變風險，但對于影響患兒呼吸及喂養的CGCE也應及時行手術切除治療，切除手術在患兒出生后數天內即可進行。除單純全身麻醉下手術切除治療外，亦可使用二氧化碳激光進行手術切除[28]。由于部分CGCE患兒出生后腫塊有縮小的趨勢，因此有學者提出了一種聯合治療的方法，即對于CGCE患兒首先觀察2個月，待腫塊體積縮小，且患兒肝腎功能逐漸發育成熟時，再行手術切除；但聯合治療2個月后患兒腫塊體積未見縮小，考慮到喂養影響以及父母的焦慮情緒，最終可對CGCE采取手術切除[29]。CGCE手術治療的總體療效佳且安全性好，但有術后出現上頜骨發育不良的報道，考慮可能與手術破壞原牙發育有關[30]。因此，考慮到CGCE可能造成患兒的喂養困難、潛在的呼吸困難風險以及父母的焦慮情緒，臨床醫師應向患兒父母說明保守觀察、立即手術切除和聯合治療的優缺點，從而制訂最佳的治療方案。

2.3并發癥治療 手術切除CGCE后患兒可能會出現牙槽嵴缺損，導致牙弓不完整。有學者建議對于手術切除后造成的牙槽缺損應早期行牙齦骨膜成形術，盡早恢復牙槽的連續性[30]。有個案報道，CGCE患兒手術后2周在患處萌發出一顆新生兒牙，為了避免發生牙齒自行脫落后出現窒息風險，患兒出院后4周，在口腔科局部麻醉下拔除了該切牙[17]。一般新生牙的發生與患兒乳牙牙胚表面位置有關，該新生牙的出現是否與手術切除腫瘤后刺激或牙齦瘤有關，還需進一步研究證明。

3 CGCE的預后

目前國內外CGCE手術切除后均無復發病例。采取合理的手術方式切除CGCE，一般并不會影響患兒的牙齒發育[24]。CGCE預后良好，即使未完全切除，目前也無腫瘤復發及惡變的報道[21]。目前國內外CGCE的手術切除時間最早為出生后第3天，最晚為出生后第7天，手術切除方式仍以傳統全身麻醉下手術切除為主，預后均良好，患兒大多于術后3～6 d出院，其生長發育及喂養均未受影響，且未見復發及惡變。另外，有部分患兒在出生后CGCE逐漸停止生長，且隨著患兒長大，CGCE逐漸變小甚至完全消退。有文獻報道，CGCE并不與任何綜合征或遺傳缺陷相關，因此患者也無額外畸形或遺傳生殖系突變的風險[2]。

4 小 結

CGCE是一種極為罕見的良性腫瘤，因其外觀與部分惡性腫瘤相似，因此需要注意與之鑒別。產前B超檢查對于CGCE的早期診斷具有良好的預測價值，但有待進一步研究證明。目前國內外對于CGCE患兒是否需要手術治療仍存在爭議，臨床主要根據CGCE腫塊大小、對患兒喂養及呼吸影響的程度以及家長的焦慮情況，選擇保守觀察、手術切除或聯合治療等方式。CGCE預后良好，無惡變及復發。目前CGCE的組織細胞來源尚未完全闡明，相信隨著相關技術的發展以及CGCE發病機制的明確，可為CGCE的診治提供幫助。