TIPS聯合TACE序貫熱消融治療門靜脈高壓癥合并肝細胞癌療效分析

李建軍 朱桐 楊曉珍 生守鵬 張永宏 鄭加生

門靜脈高壓癥是肝硬化疾病進展的一種終末階段，可出現食管胃靜脈曲張破裂出血、腹腔積液等并發癥[1-2]，嚴重影響人類健康。經頸靜脈肝內門體分流術（transjugular intrahepatic portosystemic shunt，TIPS）是治療門靜脈高壓所致食管胃靜脈曲張破裂出血及頑固性腹腔積液等并發癥的一種有效的微創治療方法[3-5]。肝動脈化療栓塞術（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）聯合熱消融治療肝細胞癌也被廣泛應用[6-7]。TIPS聯合TACE序貫熱消融治療門靜脈高壓癥合并肝細胞癌尚未見報道。本文總結了22例門靜脈高壓癥合并肝細胞癌患者應用TIPS聯合TACE序貫熱消融治療的臨床資料，旨在評價上述聯合治療的安全性及有效性。

資料與方法

一、基本資料

收集2015年6月至2019年3月在我院行TIPS治療的176例肝硬化門靜脈高壓患者資料，其中22例合并肝細胞癌。所有病例在TIPS術前均經胃鏡檢查和CT/MR平掃+增強檢查確診為食管胃靜脈曲張。本組病例TIPS術入選標準為年齡≥18歲，同時出現以下情況之一：（1）急性食管胃靜脈曲張出血經藥物和（或）內鏡治療無效者；（2）食管胃靜脈曲張反復出血經藥物和（或）內鏡治療復發者；（3）頑固性腹腔積液。TIPS術排除標準：（1）門靜脈海綿樣變；（2）彌漫性肝癌；（3）合并心、肝、肺、腎或血液系統等嚴重的器官功能障礙；（4）對比劑過敏。所有患者肝細胞癌診斷均符合《原發性肝癌診療規范（2017版）》[8]的診斷標準。依據巴塞羅那肝癌標準（Barcelona clinic liver cancer，BCLC）進行肝癌分期[9]。TACE和熱消融的適應證和禁忌證符合相應的指南和專家共識[10-12]。22例肝癌患者中，11例是在行TIPS治療前已明確診斷為肝癌，并已行TACE序貫熱消融治療；11例是在TIPS治療同期發現或在隨訪中進展為肝癌，然后再行TACE序貫熱消融治療。

二、治療方法

（一）TIPS

先于右股動脈置入5 F血管鞘，經鞘送入Cobra 2導管于腸系膜上動脈行間接門靜脈正、側位造影；穿刺右側頸內靜脈，送入RUPS 100，將金標豬尾測量導管置于下腔靜脈測壓；穿刺門靜脈左支或右支成功后，送入直頭導管測量門靜脈壓力，并行直接門靜脈正、側位造影；送入Cobra 2導管用游離彈簧圈（COOK，美國）和/或可控彈簧圈（Boston Scientific，美國）栓塞胃冠狀靜脈、胃短靜脈等側支循環；用球囊導管（8 mm×60 mm）擴張分流道，然后于分流道內植入直徑8 mm覆膜支架；送入金標豬尾測量導管再次測量門靜脈壓力，并行直接門靜脈正、側位造影；最后將金標豬尾測量導管置于下腔靜脈測壓，計算門靜脈壓力梯度（portal pressure gradient，PPG）變化情況（圖1A、1B）。

圖1 54歲男性，反復上消化道出血，行TIPS治療

（二）TACE

先用5 F豬尾導管行腹主動脈造影，了解肝的血管解剖及變異。用5 F肝管行肝動脈造影后，超選擇至腫瘤供養血管。如果肝血管迂曲、纖細則用微導管超選擇至腫瘤供養血管。先常規注入化療藥5-氟尿嘧啶500～1 000 mg，羥基喜樹堿10～20 mg，吡柔比星10～40 mg，藥物劑量根據患者的白細胞及血小板計數和肝功能等情況決定。然后根據腫瘤的大小、血供及肝功能情況用超液態碘化油（法國加柏公司）和明膠海綿顆粒（350～560 μm，杭州艾力康醫藥科技有限公司）栓塞腫瘤供養血管。最后再次造影證實腫瘤血管是否閉塞。部分脾功能亢進致血小板減少患者（血小板計數＜50×109/L），為減少熱消融治療的出血風險，在TACE治療同時行部分脾動脈栓塞術。

（三）CT引導下熱消融治療

先行CT掃描（Activion16排CT，日本TOSHIBA公司），確認腫瘤位置，并確定穿刺方向、角度及進針深度。常規消毒鋪巾后，2%利多卡因局部麻醉，用22 G的Chiba針作為導引針穿刺入消融靶點部位，重復CT掃描，射頻電極針（Cooltip冷循環射頻消融治療系統，美國Covidien公司）或微波天線（南京維京九洲醫療器械研發中心）沿導引針穿刺逐步進入消融靶點部位，CT掃描確定電極針或微波天線位于消融靶點區后進行熱消融治療。根據腫瘤的位置及大小和使用的射頻電極或微波天線選擇消融參數。根據腫瘤大小，消融時采用單點或多點疊加消融的方法確保消融范圍覆蓋腫瘤全部。治療完畢，行針道止血后行即刻增強CT掃描查看治療效果，并確定有無肝包膜下出血及氣胸等并發癥發生（圖2A～2C）。

圖2 圖1患者肝臟CT

三、隨訪及療效評價

1.記錄圍手術期（TACE、熱消融或TIPS術后1個月）嚴重并發癥發生情況，術后每2～3個月對患者進行隨訪，隨訪終點為患者死亡，截止時間為2019年12月25日。

2.采用CT或MRI平掃+增強評估腫瘤活性，并應用實體瘤療效評價標準[13]（modified response evaluation criteria in solid tumors，mRECIST）進行療效評估。

3.記錄患者肝功能中血清總膽紅素和白蛋白情況，參考Johnson等[14]的研究計算方法白蛋白-膽紅素（albumin-bilirubin，ALBI）評分，A組記錄時間點為TIPS術前1周內和術后3個月，B組記錄時間點為TACE序貫熱消融術前1周內和術后3個月。

4.TIPS術后每3個月定期復查肝臟平掃+增強CT和肝臟血管彩超。同時，記錄患者肝性腦病、消化道再出血及頑固性腹水等門靜脈高壓并發癥、分流道狹窄/閉塞、腫瘤進展及生存情況。患者總生存時間定義為接受第1次TACE序貫熱消融治療之后的生存時間。累積分流道通暢率定義為TIPS術后分流道初始通暢率。

四、統計學分析

應用SPSS 19.0統計軟件進行數據處理。計量資料采用中位數（范圍）或均數±標準差（±s）表示，配對計量資料比較采用配對t檢驗，計數資料采用率或構成比表示。采用Kaplan-Meier方法計算累積無門脈高壓并發癥發生率、累積分流道通暢率、無進展生存期（progression free survival，PFS）及總生存期（overall survival，OS），組間比較采用Log-rank檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

結 果

22例患者均為男性，中位年齡59（40～72）歲。肝硬化原因分別是：17例為乙肝肝硬化；5例為酒精性肝硬化。門靜脈高壓的并發癥分別是：12例患者為食管胃靜脈曲張破裂出血；9例為食管胃靜脈曲張破裂出血合并腹腔積液；1例為頑固性腹腔積液。22例肝癌患者中有1例伴有門靜脈右后分支癌栓，無肝外轉移。患者病例特點見表1。

表1 22例患者的一般資料

根據TIPS和TACE序貫熱消融治療的時間先后，將患者分為A組（TIPS術前行TACE序貫熱消融組）和B組（TIPS術后行TACE序貫熱消融組）。A、B組分別為11例。A組中，在行TIPS術前，肝癌病史中位時間為60個月（4～120個月）；B組中，6例在行TIPS術前檢查同時發現肝癌，5例為在TIPS術后隨訪期間發現肝癌（2～41個月）。

22例患者TIPS手術均成功。所有分流道均采用直徑8 mm的聚四氟乙烯覆膜支架建立，其中，采用Viatorr（GORE，美國）專用支架比例為59.09%（13/22），余下9例采用Fluency-Plus（BARD，美國）覆膜支架聯合E-Luminexx（BARD，美國）裸支架建立分流道（因Viatorr專用支架此前未在中國上市）。

一、A組與B組肝功能變化情況

A組TIPS術后血清總膽紅素較前術前明顯升高（t=-3.76，P＜0.01）；血清白蛋白較術前稍升高，差異無統計學意義（t=-0.84，P=0.43）；ALBI較術前稍升高，差異無統計學意義（t=-0.06，P=0.96）；見表 2。

表2 A組TIPS術前、術后血清總膽紅素、白蛋白和ALBI變化情況

B組TACE序貫熱消融術后血清總膽紅素、白蛋白和ALBI均較術前變化不明顯，差異無統計學意義（t值分別為-1.68、1.24和-1.54，P值分別為0.13、0.25 和 0.16），見表 3。

表3 B組TACE序貫熱消融術前、術后血清總膽紅素、白蛋白和ALBI變化情況

二、門靜脈壓力梯度變化情況

TIPS術前PPG為（19.62±5.77）mmHg，術后PPG為（8.40±3.38）mmHg，術后PPG較術前明顯下降（t=8.77，P＜0.01）。

三、肝性腦病發生情況

TIPS術后肝性腦病發生率為27.27%（6/22），其中4例為肝性腦病2期，2例為肝性腦病3期。5例患者通過調整蛋白飲食、乳果糖通便及門冬氨酸鳥氨酸等內科保守治療后恢復；1例患者因多次發生肝性腦病，行分流道限流術后未再發生。

四、TIPS術后門脈高壓并發癥及分流道通暢情況

患者TIPS術后共發生消化道再出血2例，TIPS術后3個月和6個月累積無門脈高壓并發癥發生率分別為95.24%和90.48%（圖3）。

圖3 22例患者的累積無門脈高壓并發癥發生率

患者TIPS術后12個月和24個月累積分流道通暢率分別為83.57%和54.70%（圖4）。其中，Viatorr專用支架組和非Viatorr專用支架組TIPS術后1年累積分流道通暢率分別為85.71%和60.00%，差異有統計學意義（χ2=4.46，P=0.035）。

圖4 22例患者的累積分流道通暢率

五、圍手術期并發癥發生情況

所有患者無圍手術期嚴重并發癥發生，圍手術期死亡率為0。

六、PFS和累積生存率情況

TACE序貫熱消融術后12、24和60個月PFS率分 別 為61.30%、43.78%和10.95%，中 位PFS為20.6個月。第1次TACE序貫熱消融術后中位隨訪時間為25.9（10.4～127.5）個月，隨訪期間共有5名患者死亡，其中2例患者分別于TACE序貫熱消融術后11和70.7個月死于腫瘤進展后的肝功能衰竭，3例分別于TACE序貫熱消融術后24、28.2和95個月死于腫瘤終末期。TACE序貫熱消融術后12、24和60個月OS率分別為95.24%、87.91%和79.12%，中位OS為95.0個月（圖5）。

圖5 22例患者的累積生存率

討 論

TACE廣泛應用于肝功能儲備較好的不能手術切除肝癌患者的姑息性治療，可顯著延長患者生存期[8-9]。消融治療（包括射頻消融、微波消融等）目前已成為小肝癌的根治性治療手段之一，通常適用于直徑≤5 cm單發腫瘤或腫瘤數目≤3個，且每個直徑≤3 cm的患者[8]。對于不能手術切除的直徑3～7 cm的單發腫瘤或多發腫瘤，可TACE聯合消融治療[7-8]。得益于肝臟擁有肝動脈及門靜脈2套血供系統，TACE栓塞供應腫瘤的肝動脈時，門靜脈血流仍然能夠供應殘余肝組織[15]。由于將部分門靜脈血流分流至體循環，TIPS可導致肝內門靜脈灌注減少。因此，TIPS聯合TACE治療對于肝臟血供可能存在潛在影響。目前關于TIPS聯合TACE治療安全性和有效性的研究報道的結果不盡相同[16-17]，少見報道TIPS聯合TACE序貫熱消融治療門靜脈高壓癥合并肝癌的安全性和有效性。

Kang等[16]回顧性分析了20例接受TIPS及選擇性TACE治療的肝癌患者的資料，只有1例發生了自發性細菌性腹膜炎，TACE相關嚴重并發癥發生率為5.0%（1/20），同時，TACE術后30 d內并未發生患者死亡，其結論認為選擇性TACE對于接受TIPS治療的肝癌患者是安全的。但是，其他研究觀點不盡相同[17-18]。Miura等[17]回顧性分析16例TACE聯合TIPS治療肝癌的患者資料，結果表明TACE術后3級及以上的并發癥的發生率為11.1%，因此，作者認為對于接受TIPS治療的肝癌患者TACE術后并發癥發生率可能更高。本研究表明，僅A組TIPS術后血清總膽紅素較前術前明顯升高，余肝功能指標術前與術后比較差異無統計學意義。盡管TIPS術后血清總膽紅素較前術前升高，但是升高的幅度不大。因此，本研究認為TIPS聯合TACE序貫熱消融治療并未對門靜脈高壓癥合并肝癌患者肝功能造成嚴重影響，聯合治療是安全的。

本研究的創新點在于TACE序貫熱消融治療肝癌。一項隨機對照研究表明，對于中等直徑（3.1～5.0 cm）的肝癌TACE聯合射頻消融術后3年的局部進展率及OS均優于單獨行射頻消融治療[19]。同時，研究顯示微波消融與射頻消融之間無論是在局部療效和并發癥方面，還是生存率方面都無統計學差異[20]。本研究中患者的60個月OS可媲美于外科手術切除，多項大型回顧性研究及薈萃分析顯示，外科切除肝癌患者的60個月生存率為40%，對肝功能較好的早期肝癌患者，其60個月生存率為60%[21]。熱消融治療前行TACE治療可減少射頻消融時熱沉降效應、縮小腫瘤直徑、導引作用、減少漏診率及減少穿刺出血率等優勢。

本研究中Viatorr專用支架的通暢性高亦得到其他研究的證實，Saad等[22]的回顧性研究比較了Fluency支架與Viatorr支架行TIPS手術的療效，其中，Fluency支架組術后6、9、12個月的分流道初次通暢率分別為87%、81%及81%，而Viatorr支架組術后6、9、12個月的分流道初次通暢率分別為95%、93%及89%，差別有統計學意義。

綜上所述，TIPS聯合TACE序貫熱消融治療門靜脈高壓癥合并肝癌是安全、有效的。