性別對肝癌微創(chuàng)介入治療預后的影響研究

王琦 劉博君 扈彩霞 鄭加生 張永宏

肝細胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）發(fā)生發(fā)展中的性別差異已被學界廣泛認知，但近年來對不同性別的肝癌患者的長期預后是否具有差異尚未形成共識。在日本和意大利的4項研究中，男性被確定為預后的獨立危險因素，而女性則有更長的總生存期（overall survival，OS）[1-4]。此外，我們之前的一項研究也表明男性有更短的無復發(fā)生存期（recurrence-free surviva，RFS）[5]。但是，最近的一項研究報道了相反的結(jié)果，表明性別并不是HCC預后的獨立預測因素[6]。

目前尚不清楚是否有必要對于肝細胞癌患者的預后隨訪進行性別分層，本回顧性研究旨在探討接受經(jīng)動脈化療栓塞聯(lián)合消融（以下簡稱為聯(lián)合治療）序貫治療的不同性別的肝癌患者的預后指標，以便更準確地定位高危人群，并采取針對性的干預措施，以改善患者生活質(zhì)量并延長患者的生存時間。

資料與方法

一、研究對象

納入2012年1月1日至2016年12月31日于我院診斷為HCC患者806例，均接受聯(lián)合治療。排除標準：（1）Child-Pugh分級為C級；（2）繼發(fā)性或轉(zhuǎn)移性肝癌；（3）伴隨其他惡性腫瘤；（4）血管入侵、淋巴結(jié)或遠轉(zhuǎn)移；（5）不完全消融。

作為一項最低風險研究，該研究符合赫爾辛基議定書，并得到我院倫理委員會的批準，患者資料得到保密處理。

二、人口統(tǒng)計學資料

本研究所需資料如下：（1）人口統(tǒng)計資料，如性別、年齡、糖尿病史、高血壓史；（2）病因，如乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）、丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV）等；（3）腫瘤相關(guān)數(shù)據(jù)，包括腫瘤數(shù)量、腫瘤大小（腫瘤最大直徑）、甲胎蛋白（alpha fetoprotein，AFP）、病毒載量；（4）血常規(guī)檢查，如白細胞計數(shù)、中性粒細胞計數(shù)、淋巴細胞計數(shù)、血小板計數(shù)等；（5）肝腎功能指標，如肝硬化、Child-Pugh分級、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶、總膽紅素、血清白蛋白、球蛋白、前白蛋白、堿性磷酸 酶（alkaline phosphatase，ALP）、γ-谷 氨 酰 轉(zhuǎn)肽酶（gamma-glutamyl transpeptidase，GGT）、總膽固醇、血尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）等；（6）凝血指標：凝血酶原時間、活化部分凝血酶時間（activated partial thromboplastin time，APTT）、國際標準化比值、纖維蛋白原。

三、治療方法

由3名合格的影像學及內(nèi)科醫(yī)生進行手術(shù)治療。采用改良的Seldinger方法穿刺股動脈，微導管插入腫瘤的供血動脈并注射阿霉素（輝瑞，美國）和碘油（加栢，法國）。腫瘤供血動脈血流中斷被視為栓塞完全。

導管術(shù)后1周內(nèi)進行消融。在穿刺部位進行局麻，并在CT或磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）引導下完成整個消融過程。根據(jù)腫瘤的數(shù)量和大小，分別進行重疊消融、多部位消融和重復消融。為確保完全消融，應保留腫瘤周圍0.5～1.0 cm的安全距離。

四、隨訪資料

每3個月進行一次體格檢查和實驗室檢查，每6個月進行一次增強CT/MRI檢查。RFS被定義為從診斷到首次可檢測到的腫瘤復發(fā)、死亡日期或最后一次隨訪日期的時間跨度。OS被定義為從診斷到HCC相關(guān)死亡或到最后一次隨訪日期的時間跨度。末次隨訪日期為2019年1月1日。若患者診斷復發(fā)，則根據(jù)患者腫瘤情況繼續(xù)接受導管、消融或?qū)Ч苈?lián)合消融療法直至病情完全緩解。

五、統(tǒng)計方法

連續(xù)型數(shù)據(jù)以均數(shù)±標準差表示，采用t檢驗進行比較。分類資料用實際頻數(shù)表示，采用卡方檢驗進行比較。采用標準傾向評分匹配（propensity score matching，PSM）來創(chuàng)建可進行比較的組。Cox比例風險模型用于確定基于性別的預測復發(fā)的獨立危險因素。Kaplan-Meier法計算累積的RFS和OS率，采用Log-Rank檢驗進行比較。P＜0.05被認為差異具有統(tǒng)計學意義。所有數(shù)據(jù)均采用R軟件（3.6.2版本）進行處理。

結(jié) 果

一、基線特征和隨訪結(jié)果

本研究病例具體篩查方法如圖1所示。該研究包括500名男性和119名女性，平均診斷年齡為57歲。至隨訪結(jié)束，有405例（65.4%）復發(fā)，124例（20.0%）死亡，中位隨訪時間為44.8個月。中位RFS時間為25.8個月。1、3、5年的累積復發(fā)率分別為29.6%（183/619）、56.9%（352/619）和63.5%（393/619），相應的OS率分別為98.9%（612/619）、89.3%（553/619）和 82.1%（508/619）。

圖1 患者篩選流程

二、基于性別的臨床病理資料分析

基于性別的基線臨床資料比較見表1。男性平均診斷年齡為56歲，女性為59歲（P＜0.001）。20%的男性（101/500）和11%的女性（13/119）患有糖尿病（P=0.027）。男性中有10%（49/500）發(fā)生HCV相關(guān)HCC，女性中有18%（22/119）發(fā)生HCV相關(guān)HCC（P=0.022）。男性中有44%為AFP陰性（215/500），女性有31%為AFP陰性（37/119） （P=0.032）。實驗室數(shù)據(jù)中，男性白細胞（P=0.011）、淋巴細胞（P=0.033）、BUN（P=0.002）、GGT（P＜0.001）、ALP（P=0.042）、前白蛋白（P=0.001）、活化的部分凝血活酶時間（P=0.002）水平均高于女性，其他指標無顯著性差異（圖 2）。

<1)，且各件產(chǎn)品是否為不合格品相互獨立．

圖2 基于性別的臨床資料比較

三、基于性別的RFS和OS比較

男性患者中復發(fā)率為68.8%（344/500），死亡率為21.4%（107/500）；女性患者中有51.3%（61/119）復發(fā)，有14.3%（17/119）死亡。男性患者中累積的1、3、5年RFS率分別為68.4（342/500）、40.4%（202/500）和 33.4%（167/500）；女性分別為79.0%（94/119）、54.6（65/119） 和49.6%（59/119） （P＜0.001）。男性相應的OS率為 98.6%（493/500）、88.0%（440/500）、81.2%（406/500）；女 性 的OS率 為100%（119/119）、95.0%（113/119）、85.7%（102/119） （P=0.092）（圖3）。標準PSM方法可平衡表1中P≤0.05的變量使分組數(shù)據(jù)更加具有可比性（表2）。生存分析則顯示出相似的結(jié)果（圖4）。

圖3 基于性別的RFS和OS比較

圖4 傾向評分匹配方法處理后的基于性別的RFS和OS比較

表1 男性和女性的基線特征比較

表2 PSM法處理后基于性別的基線特征比較

四、基于性別的RFS相關(guān)的預后因素

考慮到RFS在性別間的顯著差異，我們分別通過Cox比例風險回歸模型篩選預測男性和女性復發(fā)的獨立危險因素（表3、4）。男性的預測指標包括年齡、腫瘤數(shù)量、腫瘤大小、中性粒細胞、球蛋白、GGT和AFP，而女性的預測指標僅包括年齡和球蛋白。我們還發(fā)現(xiàn)不同年齡組的復發(fā)和死亡趨勢相似（圖5）。根據(jù)年齡和性別進行生存分析，結(jié)果顯示高齡男性預后最差，年輕女性預后最好（圖6）。

圖5 基于年齡的復發(fā)和生存分析條形圖

圖6 基于性別和年齡的RFS和OS比較

表3 影響男性肝癌復發(fā)的單、多因素分析

表4 影響女性肝癌復發(fā)的單、多因素分析

討 論

原發(fā)性肝細胞癌作為最常見的惡性腫瘤之一，其發(fā)病率高、預后差。世界范圍內(nèi)每年新增肝癌患者約91萬例，而中國占半數(shù)左右。在我國，肝癌的發(fā)生率和死亡率分別排第5位和第2位[7]。在很多預測肝癌預后的分期系統(tǒng)中，很少將性別因素納入其中分析，因此本研究旨在探索性別在肝癌患者接受局部治療的長期預后中的指導意義。

本研究表明，女性的平均診斷年齡高于男性，這可能是由于絕經(jīng)后雌激素較少，對肝癌發(fā)展的抑制作用減弱所致[6]。在基線時，男性的某些指標較女性高，如白細胞、淋巴細胞、BUN、前白蛋白、ALP、GGT以及APTT。可能是由于男性表現(xiàn)更強的肝壞死相關(guān)的炎性反應和更差的肝儲備，導致凝血因子合成受阻，APTT延長。男性的高蛋白攝入量和增強的代謝能力可能導致比女性更高的BUN基線水平。由于絕經(jīng)后雌激素的變化，女性的血清前白蛋白水平往往低于男性[8]。而男性較高的前白蛋白水平可對肝細胞損傷產(chǎn)生免疫反應，促進淋巴細胞成熟，導致淋巴細胞水平高于女性[9-10]。

近年來，性別在HCC進展和長期預后中的指導意義仍存在爭議[11]。本研究表明，男性的復發(fā)率更高，OS略短。這種現(xiàn)象可能因為：（1）由個體遺傳背景形成的基于性別的免疫差異可能反映出女性比男性有更強的先天或適應性免疫反應[12-13]；（2）雄激素可通過促進抗炎因子如IL-10的分泌來抑制炎癥反應，而雌激素可以誘導單核細胞向樹突狀細胞的分化，并促進IL-4和IFN-α的分泌，最終改善免疫反應[14-17]。

男性和女性有不同的復發(fā)危險因素。但只有年齡和球蛋白才能預測所有患者的復發(fā)。隨著年齡的增長，患者的免疫和身體功能下降，可能導致腫瘤進展。高水平的球蛋白反映了機體正在發(fā)生炎癥反應，而炎癥反應與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移密切相關(guān)[18-19]。

綜上所述，建議將性別作為分層因素來指導臨床治療和隨訪。對于具有復發(fā)高危因素的患者，應采取更密切的隨訪策略和干預措施，以降低復發(fā)率。對于50歲以上的男性，應更加關(guān)注HCC的發(fā)展和進展，以延長總生存期。本研究仍存在一些限制，例如我們沒有測量性激素水平。此外，本研究為單中心回顧性研究，需要多中心方案來驗證結(jié)果。

性別之間的預后差異驗證了基于性別的分層在HCC患者術(shù)前評估和預后管理中的重要性。這將有助于更準確地定位高危人群，及時采取干預措施，提高HCC患者的生活質(zhì)量，延長總生存期。