兒童Stevens-Johnson綜合征和中毒性表皮壞死松解癥：一項回顧性研究

郭 芳，康 磊，白新鳳，武曉圓，李文輝*

(1.河北省兒童醫院感染科，河北 石家莊 050031；2.河北省兒童醫院重癥監護科，河北 石家莊 050031)

Stevens-Johnson綜合征 (Stevens-Johnson syndrome，SJS)和中毒性表皮壞死松解癥(toxic epidermal necrolysis，TEN)是免疫介導的嚴重的皮膚黏膜不良反應，常由藥物和感染引起。SJS/TEN被認為是同一疾病的不同階段，SJS、SJS/TEN重疊和TEN之間的差異由皮膚脫落程度界定[1]：SJS定義為皮膚剝脫面積占體表面積(body surface area，BSA)比例<10%，TEN定義為BSA比例>30%，SJS/TEN重疊定義為BSA比例10%～30%。SJS/TEN雖然罕見，但病死率高，患兒表現為發熱(前驅癥狀)和廣泛的表皮壞死、脫落。目前關于SJS和TEN的研究主要集中在成年人，兒童相關數據較少，本研究旨在分析河北省兒童群體中SJS、TEN和SJS/TEN重疊的致敏藥物、治療、并發癥以及預后等特點，為早期識別、有效治療及改善預后提供幫助。

1 資 料 與 方 法

1.1一般資料 納入2010年1月—2020年1月河北省兒童醫院收治的SJS患兒32例、SJS/TEN重疊患兒28例和TEN患兒25例。納入標準：①典型皮疹，靶樣紅斑，擴散融合成片，迅速進展為松弛的水皰，表皮剝脫；②累及2處及以上黏膜組織；③尼氏征陽性；④皮疹不典型者行皮膚活組織檢查提示表皮全層壞死。排除標準：①自身免疫性大皰性疾病；②葡萄球菌燙傷皮膚綜合征；③其他類型的嚴重藥疹患兒。

1.2方法 回顧性分析所有患兒的住院病歷，從醫療記錄中收集性別、入院時年齡、發病至入院時間、受累皮膚面積(包括水皰、部分或完全剝離的皮膚和尼氏征陽性的皮膚，不包括未剝離區域)、可疑藥物過敏史、感染病原、入院時合并癥、住院后并發癥、入院第1～3天的中毒性表皮壞死松解癥嚴重程度評分(severity-of-illness score for toxic epidermal necrolysis，SCORTEN)及治療情況。

1.3統計學方法 應用SPSS 21.0統計軟件分析數據。計量資料比較采用t檢驗，計數資料比較采用χ2檢驗，等級資料比較采用秩和檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1一般資料 2010年1月—2020年1月我院確診的共85例，其中32例符合SJS標準，28例符合SJS/TEN重疊標準，25例符合TEN標準。男性56例(65.9%)，女性29例(34.1%)，發病年齡2～168個月，平均(59±43)個月，1～12個月齡9例；13～36個月齡 24例；37～72個月齡 25例；73～168個月齡27例；入院時有發熱42例(49.4%)，黏膜受累和尼氏征陽性者85例(100%)，其中以口腔黏膜(89.6%)和眼黏膜(87.1%)最常見，外生殖器及肛周黏膜受累者少見。發病至入院時間為0～8 d，平均(3.0±1.9)d，住院時間2～73 d，平均(15.0±10.6)d，皮膚壞死面積越大，住院時間越長。見表1。

表1 SJS、SJS/TEN和TEN的一般資料Table 1 General information of SJS, SJS/TEN and TEN

2.2致敏藥物 為了確認藥物和皮疹的因果關系，采用了Alden評分[2]。48例存在明確或可疑的致敏藥物，以抗生素(27/85，31.7%)，中成藥(26/85，30.6%)，抗驚厥藥(12/85，14.1%)，非甾體抗炎藥(15/85，17.6%)多見，其中29例在發生SJS、TEN前使用2種或2種以上藥物。在皮損出現前可疑致敏藥物平均使用了13 d(1～45 d)，皮損出現到停用可疑藥物時間間隔平均為1 d。當致敏藥物為抗驚厥藥時，患兒在用藥平均33 d后出現皮損，而抗生素和非甾體抗炎藥引起皮損的平均時間分別為4 d和2 d。抗生素引起的27例中，頭孢類藥物引起的有15例(17.6%)。12例抗驚厥藥中，丙戊酸鈉最常見(5例，5.9%)。見表2。

表2 SJS、SJS/TEN和TEN的致敏藥物Table 2 Allergenic drugs for SJS, SJS/TEN and TEN (例數)

2.3感染病原 33例排除藥物因素，但存在明確的感染，以肺炎支原體(21例，24.7%)為主，皰疹病毒(9例，10.6%)為第二常見病原。

2.4合并疾病 36例(42.4%)患兒入院時至少合并一種疾病。最常見的疾病是肺炎(28例，32.9%)、水痘(6例，7.1%)、癲癇(12例，14.1%)，預后差的患兒多合并血液系統疾病，如白血病(2例，2.4%)，淋巴瘤(1例，1.2%)。

2.5病死率分析 SCORTEN預測的預期病死率使用以下公式計算：p(death)=elogit/(1+elogit)，with logit=-4.448+1.237(SCORTEN)[3]。將實際病死率與標準化病死率分析的預測率進行比較。入院第1天和第3天計算SCORTEN評分以判斷預后。入院第1天SCORTEN評分為(1.9±1.2)分，總預測病死率為10.9%，實際病死率(8例，9.4%)；1例患兒因病情危重，入院后48 h內死亡，對84例患兒計算第3天的SCORTEN評分為(1.6±1.0)分，總預測病死率為7.8%。

2.6并發癥 32例患兒(37.6%)在入院期間至少有一項并發癥。最常見的并發癥是感染(26例，30.6%)，其中皮膚感染(12例，14.1%)和下呼吸道感染(8例，9.4%)和最常見，合并膿毒癥或感染性休克(4例，4.7%)，尿路感染(2例，2.4%)。其他并發癥包括肝損傷(11例，12.9%)、腎損傷(4例，4.7 %)和電解質紊亂(15例，17.6%)。見表3。

表3 SJS、SJS/TEN和TEN并發癥Table 3 Comparison of complications among SJS, SJS/TEN and TEN (例數)

2.7治療 除了支持性治療外，主要的全身治療包括皮質類固醇(corticosteroids，Cs)或靜脈注射免疫球蛋白(intravenous immunoglobulin，IVIG)。其中5例水痘患兒存在Cs禁忌，且因為費用問題未使用IVIG。在入院后72例患兒接受甲潑尼松龍琥珀酸鈉靜脈注射(Cs)，療程的中位數為7 d，總量的中位數為11 mg/kg，其中單純給予Cs者35例。IVIG 45例，靜脈注射丙種球蛋白總劑量1～4 g/kg，持續滴注2～5 d，其中單純給予IVIG治療者8例。接受Cs+IVIG聯合治療37例。結果發現，Cs+IVIG組病死率低于單純Cs組，差異有統計學意義(P<0.05)，見表4。開始治療后，大部分患兒(83.3%)在1～10 d內發生皮損停止進展。

表4 單純Cs組、單純IVIG組和Cs+IVIG組預后比較Table 4 Comparison of prognosis among simple Cs group，IVIG group and Cs+IVIG group (例數)

2.8預后 共有77例患兒康復出院，死亡8例(SJS/TEN重疊2例，TEN 6例)，病死率為9.4%。死亡者入院第1天SCORTEN評分高于存活者，差異有統計學意義(P<0.05)。見表5。

表5 死亡者和存活者SCORTEN評分比較Table 5 Comparison of SCORTEN score of survival group and death group 分)

3 討 論

SJS和TEN是罕見但嚴重的皮膚黏膜不良反應，代表了同一疾病的不同階段。據報道，在英國18歲以下兒童發病率為5～6/百萬，病死率為5%～10%，幸存者中復發率高達18%[4]。但目前缺乏描述中國兒童SJS、TEN和SJS/TEN重疊患兒臨床特征的研究。本研究結果顯示，SJS、TEN和SJS/TEN重疊患兒的發病年齡分布廣泛，嬰兒期患病率最低，幼兒期、學齡前期和青春期兒童患病率差別不大；兒童群體中SJS(32/85)比TEN(25/85)更常見，與成人報道一致[5-6]。

本研究結果顯示，藥物是引起兒童SJS和TEN的常見原因。常見藥物有抗生素、抗驚厥藥物及非甾體抗炎藥，這同大型成人國內外病例對照研究結果相同[7-8]。雖然導致皮膚損傷的確切機制還不完全清楚，但目前多數研究認為，當暴露于某些類型的藥物或藥物代謝物時，易患人群對藥物組織復合物或感染病原形成的抗原產生免疫反應：細胞毒性CD8+T細胞和自然殺傷細胞被激活，分泌顆粒溶素，誘導角質形成細胞表面Fas配體和Fas凋亡受體相互作用，造成角質形成細胞的凋亡，隨后刺激周圍組織產生炎癥，激活其他免疫細胞產生促炎分子，并下調調節性T細胞，促炎因子及抗炎因子分泌失衡，若炎癥反應不斷擴大，則引起危及生命的全身效應，導致高病死率。本研究中3例患兒服用卡馬/奧卡西平后發生SJS和TEN，與特定人類白細胞抗原(human leukocyte antigen，HLA)等位基因相關的遺傳易感性[9]以及免疫受損狀態[10]密切相關，與先前文獻報道一致[11]。需要警惕的是，由于亞洲人群HLA分型與卡馬西平引起皮膚壞死的關系已經明確，新型抗癲癇藥及別嘌呤醇將取代卡馬西平成為引發的SJS和TEN的常見藥物[12]。此外，本研究還發現，中藥注射制劑已成為兒童發生SJS和TEN的第二大致敏因素。目前的體外細胞和動物模型已經證實中藥注射劑主要通過直接或間接刺激肥大細胞脫顆粒釋放組胺、補體系統的激活等致敏[13]。此外中藥制劑存在成分復雜、藥物制備過程及工藝欠科學、藥品內大分子物質超標等本身客觀因素，且藥物管理不規范，醫師使用時不按中醫證候辨證施治原則施藥、配伍不當、超適應證和超劑量給藥[14]，以及兒童免疫系統紊亂，代謝器官功能不完善等都是兒童使用中藥注射制劑不良反應增加的原因。

為了能夠預測表皮壞死松解性疾病的預后，2000年Bastuji-Garin等[3]制定了SCORTEN評分。但是SCORTEN評分是為成年人設計的，包括不適用于兒童的標準，為此Sorrell等[15]設計了兒童SCORTEN評分，界定了不同年齡段兒童異常生命體征范圍及化驗指標的數值，并以干細胞移植病史替代了年齡這一變量，本研究參照了這一標準。在住院期間，計算患兒第1～3天的SCORTEN評分以評估預后，并幫助決定是否轉診到重癥監護病房。18例(21.2%)患兒進入兒童重癥監護室，死亡8例(其中SJS/TEN重疊2例，TEN6例)，該組病例入院第1天SCORTEN評分均≥3分。這意味著死亡風險為32.4%或更高。SCORTEN評分越高，死亡風險越高。死亡者SCORTEN評分明顯高于存活者，差異有統計學意義。認為計算患兒入院72 h內的SCORTEN評分可以指導臨床醫師做出及時有效的治療方案及評估預后。

雖然針對SJS和TEN的幾種系統治療方案已經發表，但我國目前尚無標準化的治療方案。目前臨床上應用的藥物包括Cs、IVIG和環孢菌素。我科一直將Cs聯合IVIG作為SJS和TEN重疊的一線治療方案，已經證實SJS和TEN患兒體內促炎細胞因子釋放增加[16]，而Cs通過調節核因子κB的轉錄，抑制促炎細胞因子的產生[17]，此外Cs可以削弱單核/巨噬細胞的功能，減少循環中細胞毒性T淋巴細胞的數量，因此被認為是治療SJS和TEN過程中必不可少的。IVIG可阻斷角質形成細胞的凋亡，已經在SJS和TEN治療中顯示出優勢[18]。本研究中，37例Cs+IVIG組；35例單純Cs組；8例單純IVIG組，Cs+IVIG組標準化病死率比例最低。此外，單純Cs組病死率高于Cs+IVIG組，差異有統計學意義，可能與Cs引起的免疫抑制增加后續感染，以及延緩表皮再生有關，故目前Cs的使用仍然存在爭議；而單純IVIG組的存活率與Cs+IVIG組比較差異無統計學意義；表明IVIG的使用與提高存活率有關。

本研究結果顯示，12例發生皮膚感染(切口感染率為14.1%)，其中SJS 1例，SJS/TEN重疊 3例，TEN 8例，剝脫區皮膚含有壞死皮膚固有成份，對于許多潛在的致病微生物來說，是一個很好的生長介質，帶來了切口污染/定植的風險，甚至有可能在脫落區域發展為感染，感染多種病原體，甚至包括耐藥的醫院菌株，進一步發展為膿毒癥甚至膿毒性休克危及生命。

本研究受到2個限制，一是回顧性性質的限制，這阻礙了患兒對進一步并發癥的隨訪。二是本研究僅來自第三級中心，雖然SJS和TEN患病率低，但小樣本量限制了分析的廣度。

總之，SJS和TEN是罕見且可能致命的皮疹，最常見的原因是藥物不良反應，在使用卡馬西平或奧卡西平前應常規進行HLA分型檢查，盡量避免使用中藥注射制劑。及時計算入院72 h內SCORTEN評分對指導治療和評估預后有重要意義，SCORTEN評分≥3分提示死亡風險增加，建議立即轉入重癥監護室或者兒童燒傷專科病房，及時給予Cs聯合IVIG治療可降低病死率，加強支持性護理，減少剝脫區皮膚感染等可以有效降低并發癥發生率，改善預后。