哌拉西林-他唑巴坦對比頭孢吡肟治療粒細胞缺乏伴發熱有效性和安全性的系統評價和薈萃分析

賈雪冬， 尹 釗， 劉克鋒， 康 建， 張曉堅

發熱往往是中性粒細胞減少患者發生感染的唯一癥狀表現，如不給予及時恰當的抗菌藥物治療，患者死亡率將大幅增高[1]。合理使用抗菌藥物對于降低中性粒細胞伴發熱（febrile neutropenia，FN）的死亡風險至關重要[2]。鑒于FN患者臨床表現往往不典型，其感染部位常又難以明確且存在病原菌培養陽性率低的特點[3]，治療時抗菌藥物的選擇往往是經驗性的，是根據當地的耐藥菌檢出狀況，選擇能夠覆蓋可引起嚴重并發癥或威脅生命的最常見病原菌[3]。既往的指南中常推薦碳青霉烯類藥物作為經驗性治療FN的首選藥物[4-5]。近年來隨著碳青霉烯類藥物的廣泛甚至不合理使用致細菌對其耐藥率呈現逐年上升趨勢，中國CHINET 13年（2005—2017年）的連續監測結果顯示革蘭陰性菌對碳青霉烯類抗生素耐藥率逐年增加[6]，碳青霉烯類藥物的臨床應用受到了極大限制。哌拉西林-他唑巴坦和頭孢吡肟均為臨床常用的廣譜β內酰胺類藥物，兩藥均能覆蓋FN感染的常見病原菌（包括銅綠假單胞菌），德國和美國近年更新的相關指南中均將哌拉西林-他唑巴坦和頭孢吡肟作為一線推薦用于治療FN[7-8]，《中國中性粒細胞缺乏伴發熱患者抗菌藥物臨床應用指南（2016年版）》[9]同樣把哌拉西林-他唑巴坦和頭孢吡肟作為高危患者升階梯治療的一線治療藥物，但是兩藥治療FN有效性和安全性的差異仍無定論。本研究通過系統的文獻檢索，對哌拉西林-他唑巴坦對比頭孢吡肟治療FN的有效性和安全性進行對比分析，為臨床合理的藥物選擇提供循證依據。

1 材料與方法

1.1 材料

1.1.1 檢索策略 系統檢索英文數據庫PubMed、Embase和The Cochrane Library，以及中文數據庫CNKI、萬方數據庫和CBM，進一步通過clinical trials.gov（https://www.clinicaltrials.gov）檢索未發表的相關研究，檢索時間均為從數據庫建庫到2020年3月30日。英文數據庫的檢索詞為“febrile neutropenia” “hemic and lymphatic diseases”“hematologic diseases”“leukocyte disorders”“piperacillin-tazobactam” “piperacillin， tazobactam drug combination” “piperacillin tazobactam” 等，中文檢索詞為上述詞匯對應的中文，采用主題詞和自由詞結合的方式進行檢索，檢索限定字段為“標題和摘要”。

1.1.2 納入和排除標準 按照以下納入標準對相關研究進行納入：①研究類型為隨機對照試驗（RCT）；②哌拉西林-他唑巴坦單藥對比頭孢吡肟單藥治療FN的研究，或者哌拉西林-他唑巴坦聯合方案對比頭孢吡肟聯合方案治療FN，且兩組之間聯合藥物的品種和劑量完全一致；③患者中性粒細胞絕對值＜0.5×109/L 或者48 h內可能降低到0.5×109/L以下；④納入患者存在發熱癥狀（單次測量腋窩溫度＞38.0℃或腋窩溫度＞37.5℃持續1 h以上）。進一步按照以下排除標準對文獻進行排除：①重復發表的文獻；②僅有文章摘要，缺乏全文，無法對數據進行判斷提取的文獻；③通過各種途徑（包括發郵件給文獻作者）無法獲得全文的文獻。

1.2 方法

1.2.1 研究的結局指標 研究的結局指標主要有：①初始治療成功率，指經過治療48～72 h后患者的發熱癥狀消失；②治療的成功率，指不改變最初的經驗性抗菌治療方案的情況下治療結束后與感染相關的癥狀、體征、實驗室檢查等均恢復正常；③不良事件的發生率，指治療過程中發生的不良事件；④全因死亡率，指治療過程中發生的患者死亡事件。

1.2.2 資料提取和質量評價 數據提取內容主要包括：文獻的題目，發表文獻的第一作者姓名、文獻發表年份、研究類型、試驗組和對照組人數、研究對象年齡、試驗藥物劑量、研究結局指標等。由兩位研究者獨立采用Cochrane偏倚評估工具“risk of bias”對納入文獻進行偏倚性分析，評價結果不一致時首先進行協商解決，無法達成一致意見的由第三位研究者進一步確定。

1.2.3 統計分析 使用Stata 15.0軟件進行薈萃分析，因本研究納入的結局指標均為二分類結局指標，均采用相對危險度（RR）和95%置信區間（CI）對結局進行描述，使用χ2檢驗進行異質性檢驗，以I2＜ 50% 且P＞0.10為低統計學異質性判斷標準，用固定效應模型進行薈萃分析；反之則認為所納入的研究之間異質性較大，采用隨機效應模型進行薈萃分析。

2 結果

2.1 納入文獻基本情況

通過數據庫檢索初步得文獻2 023篇，通過clinical trials.gov補充檢索未篩選到相關研究，去除重復文獻323篇，閱讀標題、摘要及全文后，排除隊列研究、會議摘要、重復發表文章，最終納入7篇文獻[10-16]，共包含2 142例次患者，其中4項研究的研究人群為兒童，3項研究為成年人；5項研究為單藥治療方案之間的對比，2項研究除研究藥物外均合并使用了阿米卡星；納入研究的基本信息見表1。

表1 納入研究基本信息Table 1 Details of the included studies

2.2 納入研究的質量評價結果

所有納入的研究均為RCT，采用Cochrane風險評價工具對納入研究的質量進行評價，結果顯示，4項研究[10,12,14,16]隨機化序列的產生為低風險偏倚；僅1項研究[16]分配隱藏為低風險偏倚；7項研究[10-16]的隨訪結果均為低風險偏倚；僅2項研究[14,16]的報告結果為低風險偏倚；7項納入研究[10-16]均不清楚是否存在其他偏倚來源。納入研究偏倚風險見圖1。

圖1 偏倚風險評估結果Figure 1 Risk of bias assessment

2.3 初始治療成功率的比較

有3項研究[10-12]報道了哌拉西林-他唑巴坦對比頭孢吡肟的初始治療成功率。研究之間的異質性較小（I2=0%，P=0.411），采用固定效應模型進行薈萃分析，結果顯示頭孢吡肟的初始治療成功率優于哌拉西林-他唑巴坦 [RR=1.15, 95%CI（1.00,1.33）]，見圖2。

圖2 哌拉西林-他唑巴坦對比頭孢吡肟初始治療成功率薈萃分析Figure 2 Meta-analysis of the initial treatment success rate of piperacillin-tazobactam versus cefepime

2.4 治療成功率的比較

所納入研究均報道治療成功率，各研究之間統計學異質性較小（I2=0%，P=0.814），采用固定效應模型進行薈萃分析，結果顯示頭孢吡肟的治療成功率優于哌拉西林-他唑巴坦[RR=1.09, 95%CI（1.01, 1.17）]，見圖3；進一步按照成人和兒童進行亞組分析，結果顯示，在成人FN的治療方面頭孢吡肟的治療成功率優于哌拉西林-他唑巴坦[RR=1.10, 95%CI（1.01, 1.21）]，但在兒童FN的治療方面哌拉西林-他唑巴坦與頭孢吡肟的治療成功率差異無統計學意義[RR=1.03, 95%CI（0.88,1.19）]，見圖3。

圖3 哌拉西林-他唑巴坦對比頭孢吡肟治療成功率薈萃分析Figure 3 Meta-analysis of the treatment success rate of piperacillin-tazobactam versus cefepime

2.5 不良事件發生率的比較

共有6項研究[10-13,15-16]報道了不良事件發生情況，所納入的研究統計學異質性較小（I2=0%，P=0.952），采用固定效應模型進行薈萃分析，結果顯示哌拉西林-他唑巴坦與頭孢吡肟的不良事件發生率差異無統計學意義[RR=1.00， 95%CI（0.94,1.07）]；進一步按照成人和兒童進行亞組分析結果與總體結果保持一致，哌拉西林-他唑巴坦和頭孢吡肟的不良事件發生率在兒童[RR=0.98, 95%CI（0.52, 1.83）]與成人[RR=1.00, 95%CI（0.94, 1.07）]之間差異均無統計學意義，見圖4。

圖4 哌拉西林-他唑巴坦對比頭孢吡肟不良反應發生率的薈萃分析Figure 4 Meta-analysis of the incidence of adverse reactions for piperacillin-tazobactam versus cefepime

2.6 全因死亡率的比較

所有納入研究均報道了治療的全因死亡率，所納入的研究統計學異質性較小（I2=26.2%，P=0.238），采用固定效應模型進行薈萃分析，結果顯示哌拉西林-他唑巴坦與頭孢吡肟之間的全因死亡率差異無統計學意義[RR= 1.10, 95%CI（0.71,1.70）]；進一步按照成人和兒童進行亞組分析結果與總體結果保持一致，哌拉西林-他唑巴坦和頭孢吡肟的全因死亡率在兒童[RR=2.14, 95%CI（0.63, 7.21）]與成人[RR=0.99, 95%CI（0.62, 1.58）]之間差異均無統計學意義，見圖5。

圖5 哌拉西林-他唑巴坦對比頭孢吡肟死亡率的薈萃分析Figure 5 Meta-analysis of the all-cause mortality for piperacillin-tazobactam versus cefepime

3 討論

本研究共納入了7宗RCT對比哌拉西林-他唑巴坦和頭孢吡肟治療FN的有效性和安全性，薈萃分析結果顯示頭孢吡肟治療FN的初始治療有效性以及治療的有效率均優于哌拉西林-他唑巴坦，且不良反應發生率以及全因死亡率差異無統計學意義，但亞組分析結果顯示治療兒童FN的有效性方面差異無統計學意義。

由于本研究所納入的文獻均未對患者的腎功能狀況作出報道，而近期小樣本（266例）的回顧性隊列研究結果顯示[17]，使用哌拉西林-他唑巴坦的患者急性腎損傷（AKI）發生率（8.6%）明顯高于使用頭孢吡肟的患者（0.9%）[OR=9.53, 95%CI（1.41, 408），P= 0.011]，未來需要給予關注。由于本研究所納入的文獻均未對藥物的輸注時間與療效之間的差異進行對比，而新的研究數據顯示哌拉西林-他唑巴坦（4.5 g）1次/6 h的給藥方案治療FN并未獲得良好的PK/PD目標，僅4%（1/24）患者在下次給藥前的血藥濃度高于MIC（16 mg/L），延長哌拉西林-他唑巴坦靜脈滴注時間（30 min比4 h）可優化哌拉西林-他唑巴坦的藥動學，尤其是腎肌酐清除率增強和/或細菌敏感性較低患者[18-19]。Norman等[20]的研究結果顯示延長輸注哌拉西林-他唑巴坦和頭孢吡肟后，兩藥治療FN的有效性和安全性差異均無統計學意義，所以藥物的輸注時間也是未來應該關注的重要臨床問題。

已有的薈萃分析結果顯示哌拉西林-他唑巴坦與碳青霉烯類藥物初始經驗性治療FN相比具有相似的有效性，且哌拉西林-他唑巴坦具有更加優異的安全性[21]，然而另一項薈萃分析的研究結果顯示危重癥高危FN患者頭孢吡肟組的全因死亡風險高于亞胺培南-西司他丁組（OR=2.05， 95%CI1.11-3.78）[22]。本研究所納入的文獻均未對納入人群的危險程度進行分組，因此本研究無法明確哌拉西林-他唑巴坦和頭孢吡肟在治療不同危險程度患者的有效性和安全性，需要未來進一步的研究進行明確。

本研究通過對哌拉西林-他唑巴坦和頭孢吡肟治療FN的文獻進行了系統全面的檢索，并對結果作系統分析，但仍存在一定的局限性：①本研究未對單一用藥和合并用藥進行區分，所以無法明確單藥組和合并用藥組之間的療效差異；②本研究所用藥物的劑量不甚一致，所以只能給出頭孢吡肟治療FN有效性和安全性的趨勢，具體其有效劑量，還需要進一步的研究明確；③有一篇研究雖然經過與原文作者聯系，仍未獲得全文，可能會對研究結果有一定的影響。