2型糖尿病患者血清鐵蛋白水平與腎功能的相關(guān)性研究*

孫麗娜，馮愛成

華東療養(yǎng)院老年病科，江蘇無(wú)錫 214065

糖尿病腎病(DN)是由糖尿病所致的慢性腎臟病(CKD)，是糖尿病最主要的慢性微血管并發(fā)癥之一，也是導(dǎo)致糖尿病患者殘疾、死亡的首要并發(fā)癥，及早發(fā)現(xiàn)、及早治療是避免患者發(fā)展為終末期腎病(ESRD)、改善患者預(yù)后的關(guān)鍵。而尿微量清蛋白(MAU)是腎小球受損的標(biāo)志物，也是DN早期診斷的重要生物學(xué)指標(biāo)。鐵是人體必需的微量元素，但過(guò)量的鐵可以通過(guò)Fenton反應(yīng)促進(jìn)羥基自由基對(duì)組織的損傷，進(jìn)而導(dǎo)致多器官病變[1]。鐵蛋白(SF)是機(jī)體儲(chǔ)存鐵的主要形式，可以作為判斷鐵負(fù)荷是否過(guò)量的指標(biāo)。目前DN的發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，有多個(gè)研究報(bào)道了血清SF與CKD的發(fā)生、發(fā)展存在相關(guān)性[2-3]。本研究通過(guò)分析2型糖尿病(T2DM)患者SF水平與MAU、血肌酐(Scr)、腎小球?yàn)V過(guò)率(eGFR)等指標(biāo)的相關(guān)性，旨在為DN的預(yù)防和早期干預(yù)提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

41.1一般資料 選擇2018—2019年在華東療養(yǎng)院體檢的380例T2DM患者作為研究對(duì)象，其中男334例，女46例。納入標(biāo)準(zhǔn)：T2DM診斷符合1999年世界衛(wèi)生組織頒布的糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：近1年內(nèi)接受激素、鐵劑及輸血等治療的患者；合并惡性腫瘤患者；急性感染、血液系統(tǒng)疾病患者；其他原發(fā)或繼發(fā)性腎臟疾病患者。

1.2方法 記錄患者的年齡、性別、病程等。患者體檢前禁食10 h，留晨尿，測(cè)定MAU。體檢當(dāng)日空腹抽取靜脈血，測(cè)定SF、空腹血糖(FPG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、Scr、尿酸(UA)、血尿素氮(BUN)。FPG檢測(cè)采用葡萄糖氧化酶法，HbA1c檢測(cè)采用高效液相法，腎功能相關(guān)指標(biāo)檢測(cè)采用貝克曼Au5400自動(dòng)生化分析儀。根據(jù)估算eGFR的簡(jiǎn)化腎病飲食改良(MDRD)公式計(jì)算eGFR，eGFR=194×Scr-1.094×年齡-0.287(×0.739女性)[4]。以SF的四分位數(shù)水平(P25、P50、P75)為界，將患者分為Q1組(SF<137.6 ng/mL)、Q2組(137.6 ng/mL≤SF<223.9 ng/mL)、Q3組(223.9 ng/mL≤SF<362.2 ng/mL)、Q4組(SF≥362.2 ng/mL)，每組95例。Q1組男82例、女13例，平均年齡(55.13±6.07)歲；Q2組男84例、女11例，平均年齡(57.31±8.00)歲；Q3組男85例、女10例，平均年齡(56.25±8.13)歲；Q4組男86例、女9例，平均年齡(56.93±7.42)歲。4組性別、年齡比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

2 結(jié) 果

2.14組糖尿病及腎功能相關(guān)指標(biāo)水平比較 4組FPG、HbA1c、MAU、UA水平差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；兩兩比較，Q4組FPG、HbA1c水平高于其他組，Q4組MAU、UA水平高于Q1組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

表1 4組糖尿病及腎功能相關(guān)指標(biāo)水平比較

2.2SF水平與糖尿病及腎功能相關(guān)指標(biāo)的相關(guān)性分析 采用Pearson相關(guān)分析SF水平與糖尿病及腎功能相關(guān)指標(biāo)的相關(guān)性，結(jié)果顯示，SF水平與FPG、HbA1c、MAU、UA均呈正相關(guān)(r=0.224、0.186、0.404、0.152，P<0.05)，與eGFR呈負(fù)相關(guān)(r=-0.151，P<0.05)，見表2。

表2 SF與糖尿病及腎功能相關(guān)指標(biāo)的相關(guān)性

2.3引起SF水平升高的影響因素分析 以SF為因變量，F(xiàn)PG、HbA1c、MAU、Scr、BUN、UA、eGFR為自變量，進(jìn)行多元線性回歸分析，結(jié)果顯示，F(xiàn)PG、MAU、Scr、eGFR是SF水平升高的獨(dú)立影響因素，見表3。

表3 引起SF水平升高的影響因素的多元線性回歸分析

3 討 論

CKD是全球公共衛(wèi)生問(wèn)題之一，中國(guó)CKD調(diào)查報(bào)告顯示，2007-2010年中國(guó)約有1.195億CKD患者，患病率為10.8%[4]。糖尿病是導(dǎo)致CKD及ESRD的主要原因之一，而CKD及ESRD是導(dǎo)致糖尿病患者死亡和致殘的主要原因，極大加重了社會(huì)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。DN發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，目前尚未完全闡明，可能與炎癥、氧化應(yīng)激反應(yīng)的發(fā)生、發(fā)展相關(guān)[5-6]。鐵是人體必需元素，而SF是由鐵分子和去鐵SF結(jié)合形成的胞內(nèi)球狀蛋白質(zhì)，是鐵的重要儲(chǔ)存形式，主要在肝臟中合成，在鐵的循環(huán)代謝中起重要作用[7-8]。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，鐵代謝在糖尿病及其并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展中起著至關(guān)重要的作用。有研究顯示，中國(guó)人群中SF水平與10年新發(fā)T2DM風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)[9]。當(dāng)降低膳食鐵攝入，可降低患者胰島素抵抗，使胰島素敏感性增加[10]。在韓國(guó)一項(xiàng)納入了13 462例患者的研究發(fā)現(xiàn)，男性高SF水平發(fā)生CKD的OR值是1.57(95%CI：1.01～2.44)，女性是1.06(95%CI：0.38～2.96)，提示男性SF水平升高與CKD的發(fā)生存在相關(guān)性[2]。CHEN等[11]在中國(guó)社區(qū)中發(fā)現(xiàn)，最高四分位數(shù)SF組的CKD(尤其是蛋白尿)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加。本研究以SF四分位數(shù)水平為界將患者分成了4組(Q1、Q2、Q3、Q4組)，Q4組FPG、HbA1C水平均高于其他組，Q4組MAU、UA水平均高于Q1組。可能的機(jī)制：當(dāng)機(jī)體內(nèi)鐵含量過(guò)多時(shí)，鐵可以催化Fenton反應(yīng)產(chǎn)生羥基自由基，從而損害脂質(zhì)、DNA和蛋白質(zhì)[12]。持續(xù)的鐵負(fù)荷過(guò)多可能導(dǎo)致鐵沉積在肝臟、心臟、腎臟和胰腺等器官和組織中，進(jìn)而引起多臟器疾病[13]。此外，鐵過(guò)載可以增加炎癥因子如腫瘤壞死因子(TNF)-α及其受體、黏附分子和趨化因子等的表達(dá)，這些炎癥因子間接推進(jìn)了早期腎臟損傷的發(fā)生、發(fā)展，并且相互協(xié)同加重氧化應(yīng)激反應(yīng)，最終引起級(jí)聯(lián)放大炎性反應(yīng)，不斷對(duì)腎臟造成損傷[14-15]。

在糖尿病患者中，腎臟疾病不良結(jié)局的預(yù)測(cè)因素包括HbA1c升高、血壓控制不佳、蛋白尿、eGFR早期下降、病程長(zhǎng)、老年、高UA水平、家族史及伴有微血管并發(fā)癥等[16]。WU等[17]在一項(xiàng)納入191例患有T2DM藏族人群的回顧性研究中發(fā)現(xiàn)，SF每升高100 ng/mL可導(dǎo)致CKD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加1.12倍(95%CI：1.02～1.24)，認(rèn)為SF可能是CKD的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。ZHAO等[18]在一項(xiàng)針對(duì)DN的研究中發(fā)現(xiàn)，游離鐵升高及鐵沉積在腎小管上皮細(xì)胞可能會(huì)導(dǎo)致ESRD的發(fā)生。本研究發(fā)現(xiàn)，SF水平與FPG、HbA1c、MAU、UA均呈正相關(guān)(r=0.224、0.186、0.404、0.152，P<0.05)，與eGFR呈負(fù)相關(guān)(r=-0.151，P<0.05)，且FPG、MAU、Scr、eGFR是SF水平升高的獨(dú)立影響因素。這提示血糖代謝紊亂與SF水平升高相關(guān)，二者相互作用加重了腎功能損害。可能的機(jī)制：胰腺鐵沉積致使胰島β細(xì)胞功能障礙，進(jìn)而影響胰島素分泌；肝臟鐵沉積導(dǎo)致胰島素抵抗，導(dǎo)致機(jī)體葡萄糖代謝異常[19]。此外，T2DM患者胰島β細(xì)胞抗氧化酶活性降低，抗氧化能力減弱，加速細(xì)胞凋亡，導(dǎo)致機(jī)體血糖進(jìn)一步升高[20]。長(zhǎng)期高血糖、高血脂水平使組織細(xì)胞自由基加快形成。后者可直接作用于腎小球細(xì)胞膜的多不飽和脂肪酸，破壞其正常生理狀態(tài)，使腎小球毛細(xì)血管基底膜增厚，導(dǎo)致腎臟結(jié)構(gòu)改變和功能損傷[21]。

綜上所述，機(jī)體鐵代謝可能通過(guò)炎性反應(yīng)、氧化應(yīng)激反應(yīng)等機(jī)制參與DN的發(fā)生、發(fā)展。SF水平與糖尿病腎損傷有一定相關(guān)性，可能成為早期診斷DN的新型標(biāo)志物，為今后DN的防治提供了新的思路。本研究為橫斷面研究，不能推斷SF與腎損傷的因果關(guān)系，且腎損傷的相關(guān)病因及機(jī)制較為復(fù)雜，因此，本課題組將開展更多的臨床試驗(yàn)和基礎(chǔ)研究來(lái)進(jìn)一步探討。