膿毒性休克患者血清VEGFR-2、Ang-2、VE-Cad水平與病情嚴重程度及預后的相關性

關玉東,唐海峰,劉傳明,王彥軍,趙 威,李俊杰,黃 楊,尹 文

空軍軍醫大學第一附屬醫院急診科,陜西西安 710032

膿毒癥由感染引起，是燒傷、嚴重創傷的常見并發癥；膿毒性休克是膿毒癥的嚴重階段，是目前重癥監護病房患者死亡的主要原因，病死率高達40%以上[1]。因此，尋找相關血清指標早期預測膿毒性休克并采取積極的治療措施，對改善患者預后具有重要意義[2]。有研究顯示，膿毒性休克患者血壓下降觸發腎素-血管緊張素-醛固酮系統的激活，從而維持血管張力，而血管緊張素Ⅱ水平的升高與臟器功能衰竭及病死率關系密切[3]。血管生成素-2(Ang-2)主要表達于血管內皮細胞，在膿毒癥的炎性反應中表達較高[4]。血管內皮生長因子受體2(VEGFR-2)是VEGFR的亞型之一，存在于血管和淋巴管內皮等處，能促進淋巴管和血管的生成，調節淋巴細胞的遷移，在肺癌、胃癌等多種惡性腫瘤中表達異常[5]。血管內皮鈣黏蛋白(VE-Cad)由1個胞內區尾部、1個跨膜結構域、5個胞外結構域組成，能維持血管內皮細胞的完整性，而血管內皮細胞受損與膿毒性休克的發生關系密切，因此，Ang-2、VEGFR-2、VE-Cad可能參與了膿毒性休克的發生[6]。本研究通過觀察膿毒性休克患者血清VEGFR-2、Ang-2、VE-Cad的水平變化，并分析其與病情嚴重程度及預后的相關性。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2016年6月至2020年6月本院治療的110例膿毒性休克患者作為休克組，其中男性63例，女性47例；年齡35～78歲，平均(56.25±3.18)歲；發生膿毒性休克的原因：腹腔感染35例，血液感染38例，尿路感染33例，其他4例；根據發病后28天預后情況將休克組分為存活組(64例)，死亡組(46例)。另選擇同期本院100例體檢健康者作為對照組，其中男性58例，女性42例；年齡32～74歲，平均(56.17±3.21)歲。休克組與對照組性別、年齡比較，差異無統計學意義(P>0.5)，具有可比性。參照《膿毒性休克中西醫結合診治專家共識》[7]，膿毒性休克的診斷須同時滿足以下3個條件：(1)滿足膿毒癥診斷，對于感染或疑似感染患者，當膿毒癥相關性器官功能衰竭評價(SOFA)評分較基線值上升≥2分時可診斷為膿毒癥，具體可參考膿毒癥3.0。(2)在膿毒癥基礎上出現急性循環功能障礙，膿毒癥患者在充分液體復蘇下仍存在持續低血壓，需使用藥物維持平均動脈壓(MAP)≥65 mm Hg。(3)在膿毒癥的基礎上出現細胞或代謝紊亂，血乳酸(Lac)水平>2 mmol/L。膿毒性休克患者納入標準：(1)符合上述診斷標準；(2)臨床資料完整；(3)未使用過免疫制劑治療者。排除標準：(1)伴有惡性腫瘤患者；(2)年齡<18歲者；(3)免疫功能低下者；(4)依從性較差者；(5)伴有嚴重無法治愈的基礎疾病者。本研究經醫院倫理委員會批準，所有研究對象均簽署知情同意書。

1.2方法 采集受試者空腹靜脈血5 mL，以3 000 r/min離心10 min，提取上層血清置于-20 ℃冷凍箱內存儲以備檢測。采用雙抗體夾心酶聯免疫吸附試驗測定VEGFR-2、Ang-2、VE-Cad水平。評估患者入院時的急性生理學和慢性健康狀況評價Ⅱ(APACHEⅡ)評分及SOFA評分。所有患者均按照專家共識進行治療：盡早在診斷后1 h內應用廣譜抗菌藥物，在開始抗感染前最好留取血培養，用藥48～72 h后，根據微生物培養結果和臨床反應評估療效，適當選擇目標性強的窄譜抗菌藥物進行降階梯治療；抗菌藥物療程一般7～10 d。并給予液體復蘇、血管活性藥物等治療。

2 結 果

2.1休克組與對照組血清VEGFR-2、Ang-2、VE-Cad水平比較 休克組血清VEGFR-2、VE-Cad水平高于對照組，Ang-2水平低于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)，見表1。

表1 休克組與對照組血清VEGFR-2、Ang-2、VE-Cad水平比較

2.2不同預后患者血清VEGFR-2、Ang-2、VE-Cad水平比較 存活組血清VEGFR-2、VE-Cad水平低于死亡組，Ang-2水平高于死亡組，差異均有統計學意義(P<0.05)，見表2。

表2 不同預后患者血清VEGFR-2、Ang-2、VE-Cad水平比計較

2.3不同預后患者APACHEⅡ、SOFA評分比較 存活組APACHEⅡ、SOFA評分低于死亡組，差異均有統計學意義(P<0.05)，見表3。

表3 不同預后患者APACHEⅡ、SOFA評分比較分)

2.4膿毒性休克患者血清VEGFR-2、Ang-2、VE-Cad水平與APACHEⅡ、SOFA評分的相關性分析 采用Pearson相關分析血清VEGFR-2、Ang-2、VE-Cad水平與APACHEⅡ、SOFA評分的相關性，結果顯示，血清VEGFR-2、VE-Cad和APACHEⅡ、SOFA評分之間呈正相關(r=0.287、0.553、0.502、0.602，P<0.05)，血清Ang-2和APACHEⅡ、SOFA評分之間均呈負相關(r=-0.334、-0.366，P<0.05)，見圖1。

注：A、B、C為VEGFR-2、Ang-2、VE-Cad與APACHEⅡ評分間關系散點圖；D、E、F為VEGFR-2、Ang-2、VE-Cad與SOFA評分間關系散點圖。

3 討 論

膿毒性休克又稱感染性休克，是膿毒癥的危重階段，主要表現為低血壓、低氧血癥及全身性炎性反應等，主要發生于急性梗阻性化膿性膽管炎、壞疽性膽囊炎、急性胰腺炎及一些院內感染[8]。膿毒癥發病率及病死率較高，據統計，全球因膿毒癥死亡的患者已超過前列腺癌、乳腺癌、艾滋病總和，嚴重威脅人們的生命安全[9]，因此，早期發現膿毒癥并盡早指導抗感染治療可改善患者預后。

血清VEGFR-2是血管內皮生長因子家族成員，能促進自然殺傷性T淋巴細胞的激活，促進其介導的免疫性組織損傷。陳艷青[10]等研究顯示，VEGF在膿毒癥中表達較高，與病情的嚴重程度有關。本研究結果顯示，休克組VEGFR-2水平高于對照組且存活組VEGFR-2水平低于死亡組(P<0.05)，其原因可能為VEGFR-2可影響血管內皮生長因子的激活，其水平升高可促進內皮氧化功能的損傷，加劇炎性反應，從而在膿毒性休克中水平升高并參與疾病的發生。全身諸多調節系統參與膿毒癥的發生，膿毒性休克時血壓下降，需腎素-血管緊張素系統(RAS)的激活以維持容量和血管張力，從而維持足夠的血壓以滿足機體的需要[11-12]。Ang-2是RAS系統激活的關鍵效應蛋白，主要由內皮細胞合成分泌，可通過釋放血管內皮細胞生長因子增加血管通透性，激活免疫活性細胞的增殖[13]。本研究結果顯示，休克組Ang-2水平低于對照組且存活組Ang-2水平高于死亡組(P<0.05)，提示Ang-2參與了膿毒癥的病理過程，可作為膿毒癥患者全身系統血管內皮細胞活化的標志。

膿毒性休克的病理生理變化為內皮細胞受損，形成微血栓，影響重要組織血管微循環，最終引起器官功能障礙[14-15]。VE-Cad是血管內皮細胞特異性的鈣黏蛋白，黏附于細胞表面，具有細胞黏附連接功能，能維持內皮通透性，在調節血-腦屏障的變化中起重要作用。有研究顯示，VE-Cad的功能變化能影響其他細胞間的連接，在急性缺血性腦卒中表達較高，且與神經功能缺損程度密切相關[16]。本研究結果顯示，休克組VE-Cad水平高于對照組且存活組VE-Cad水平低于死亡組，提示VE-Cad在膿毒性休克中呈高表達，可作為預測疾病嚴重程度的標志物。其原因可能為VE-Cad可與纖維狀肌動蛋白結合，維持細胞黏附穩定性，而膿毒性休克患者都伴有血管內皮損傷，導致VE-Cad水平升高，破壞血管內皮屏障，引起毛細血管滲漏，加重組織、器官損傷，影響患者預后。APACHEⅡ評分是臨床上公認評估患者病情程度的指標，SOFA則是用于評估器官衰竭的指標，本研究結果顯示，存活組APACHEⅡ、SOFA評分低于死亡組(P<0.05)；相關性分析顯示，血清VEGFR-2、VE-Cad水平與APACHEⅡ、SOFA評分間均呈正相關(P<0.05)，血清Ang-2水平與APACHEⅡ、SOFA評分間均呈負相關(P<0.05)，提示VEGFR-2、VE-Cad水平隨著APACHEⅡ、SOFA評分的升高而升高，Ang-2水平隨著APACHEⅡ、SOFA評分的升高而降低，故VEGFR-2、Ang-2、VE-Cad可作為預測疾病嚴重程度的重要指標。膿毒癥病理生理機制復雜，本研究的樣本量較少，設計存在一定局限性，尚需多中心、大樣本的研究以進一步驗證相關性。

綜上所述，血清VEGFR-2、Ang-2、VE-Cad參與了膿毒性休克的發生、發展過程，并與患者的病情嚴重程度和預后密切相關。