中藥補康靈方聯(lián)合安羅替尼靶向治療晚期非小細胞肺癌臨床療效觀察

季進鋒，許春明，張慧，施永杰，季從飛，衛(wèi)國華，顧寄樹，倪雪嬌，楊洋，石磊

(江蘇省南通大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院，江蘇 南通 226361)

肺癌是目前世界范圍內(nèi)發(fā)病率和病死率最高的惡性腫瘤[1]，非小細胞肺癌(non small-cell lung cancer，NSCLC)是肺癌的最常見病理類型[2]，因其具有高侵襲性、易轉(zhuǎn)移特點，大多數(shù)患者初診已失去手術(shù)機會，而晚期NSCLC的五年生存率僅約5%[3]。晚期NSCLC全身治療以化療、分子靶向治療、免疫治療為主。而多線化療失敗后、驅(qū)動基因陰性、驅(qū)動基因陽性靶向藥物耐藥后、PD-L1低表達患者的治療存在一定的瓶頸。對于此類患者，抗血管生成藥物治療成為研究熱點。安羅替尼(Anlotinib)作為新型小分子多靶點酪氨酸酶受體抑制劑[4]，是目前唯一被批準用于NSCLC三線治療的抗血管生成藥物[5]，較安慰劑延長4.0個月的無進展生存期(PFS)和3.3個月的總生存期(OS)。然而其有限時間內(nèi)的耐藥發(fā)生及高血壓、手足綜合征、出血等不良反應(yīng)影響了臨床療效及依從性。

近年來，中西醫(yī)結(jié)合治療協(xié)同抗腫瘤作用及機制一直是研究的熱點，中藥的多成分、多靶點抗腫瘤機制成為中藥臨床治療的優(yōu)勢。有研究[6]證實，中醫(yī)藥聯(lián)合靶向治療，能增強靶向藥的療效，減輕副作用，中藥單藥及復(fù)方具有抗腫瘤血管生成、氧化還原調(diào)節(jié)功能。本研究運用基于“扶正抗癌”為指導(dǎo)思想的中藥補康靈方聯(lián)合安羅替尼治療晚期非小細胞肺癌，取得良好療效，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

1.1.1 一般資料

收集2018年10月—2020年3月江蘇省南通大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院收治的晚期NSCLC患者64例，采用隨機數(shù)字表法分為兩組各32例，隨訪至2020年8月31日。觀察組男18例，女14例，年齡42～72歲，平均(57.31±9.043)歲，其中肺腺癌23例，肺鱗癌9例。對照組32例，男17例，女15例，年齡40～73歲，平均(58.78±8.015)歲，其中肺腺癌24例，肺鱗癌8例。兩組病例的年齡、性別、分期、病理類型及KPS評分等基線資料差異無統(tǒng)計學(xué)意義，具備可比性(P>0.05)，見表1。本研究通過南通市腫瘤醫(yī)院倫理委員會批準。

表1 兩組晚期NSCLC患者一般基線資料比較

1.1.2 診斷標準

入組病例均有明確的病理診斷及影像學(xué)檢查，根據(jù)《中國臨床腫瘤學(xué)會(CSCO)原發(fā)性肺癌診療指南2018.V1》收錄的AJCC第八版肺癌分期標準[7]臨床分為ⅢB、ⅢC及Ⅳ期。

1.1.3 納入標準

①符合上述診斷標準；②年齡18～75歲，性別不限；③KPS功能狀態(tài)評分≥70分，預(yù)計生存期≥3個月；④所有患者既往至少接受過2種系統(tǒng)化療，其中EGFR、ALK、ROS1驅(qū)動基因陽性患者既往接受過標準靶向藥物治療；⑤明確研究目的并簽署知情同意書。

1.1.4 排除標準

①合并臟器功能不全者；②存在高血壓經(jīng)常規(guī)治療血壓未良好控制者；③凝血功能障礙者；④中央型肺鱗癌及存在高出血風(fēng)險者。

1.2 研究方法

1.2.1 對照組治療方法

對照組32例患者接受鹽酸安羅替尼膠囊單藥治療(規(guī)格12 mg/粒，CTTQ，國藥準字H20180004)，12 mg/d，早餐前口服，連續(xù)口服14 d，停藥7 d，21 d為1個療程。治療觀察期間如出現(xiàn)漏服并且超時>12 h時則不再補服。根據(jù)《美國國家癌癥研究所常見藥物毒性反應(yīng)分級標準(NCI-CTCAE v4.0)》記錄患者不良反應(yīng)。根據(jù)《鹽酸安羅替尼治療晚期非小細胞肺癌專家共識》[8]對不良反應(yīng)進行規(guī)范化干預(yù)。

1.2.2 觀察組治療方法

觀察組32例安羅替尼治療方法同對照組，在此基礎(chǔ)上同時給予口服中藥補康靈方。補康靈方組方藥物：黨參20 g，黃芪20 g，丹參15 g，川芎10 g，白術(shù)10 g，茯苓10 g，白芍10 g，何首烏10 g，熟地黃15 g，當(dāng)歸15 g，紅花5 g，枸杞子10 g，山藥15 g，澤瀉10 g，并隨癥加減：咳甚者加杏仁10 g，川貝母5 g，白芥子5 g；咳痰清稀者加半夏15 g，陳皮10 g，甘草10 g；納差者加焦神曲10 g、焦麥芽10 g、焦山楂10 g，雞內(nèi)金10 g。由江蘇省南通大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院中藥房憑處方開具，日1劑水煎300 mL，分2頓口服。

兩組均連續(xù)治療并觀察2個療程，6周后評價療效。兩組繼續(xù)隨訪至中位無進展生存時間(PFS)，即至疾病進展或者死亡。

1.2.3 觀察指標

①無進展生存時間(PFS)：從患者觀察開始到疾病進展或者死亡之間的時間。②客觀緩解率(ORR)、疾病控制率(DCR)：ORR=完全緩解率(CR)+部分緩解率(PR)，DCR=CR+PR+穩(wěn)定率(SD)。③血清血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、血漿硫氧還蛋白還原酶(TrxR)：治療前后于空腹抽取外周靜脈血3 mL，3 000 r/min離心3 min分離血清，采用酶聯(lián)免疫吸附測定法(ELISA)進行血清VEGF檢測；抗凝標本3 000 r/min離心10 min分離出血漿，采用ELISA法進行血漿TrxR檢測。④生活質(zhì)量評分：采用EORTC生命質(zhì)量測定量表QOL-C30，包括功能、健康狀況、癥狀領(lǐng)域，內(nèi)容包括軀體、角色、情緒、認知和社會功能，以及總體健康水平及食欲、疼痛等癥狀評分，計算標化分共60分，得分高低表示功能的好差；⑤中醫(yī)癥候積分：參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[9]積分標準，擬定晚期NSCLC各證型的辨證積分，按癥狀的輕重程度評分：輕度為1分，中度2分，重度3分，所有主癥及次癥積分之和作為中醫(yī)證候積分。⑥不良反應(yīng)發(fā)生率：包括高血壓、手足皮膚反應(yīng)、出血、肝功能損傷、蛋白尿、乏力、腹瀉。

1.2.4 療效判定

采用實體瘤療效評價標準(RECIST1.1)[10]進行近期療效評價，目標病灶療效評價標準：(1)完全緩解(CR)：全部病灶消失，維持4周，無新病灶出現(xiàn)；(2)部分緩解(PR)：病灶縮小≥30%，維持4周，無新病灶出現(xiàn)；(3)病情穩(wěn)定(SD)：縮小未達PR或增大未達PD；(4)病情惡化(PD)：病灶增大≥20%且其總和絕對值增加≥5 mm或出現(xiàn)新病灶。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組無進展生存時間(PFS)比較

觀察組中位PFS：5.6月(95%CI，4.878～6.322)，對照組中位PFS：4.2月(95%CI，3.111～5.289)。觀察組中位PFS較對照組延長1.4個月，但經(jīng)Log-rank比較，兩組χ2=1.844，P=0.174，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，見圖1。

2.2 兩組客觀緩解率(ORR)、疾病控制率(DCR)比較

兩組治療后按照療效判斷標準，ORR、DCR觀察組略高于對照組(12.5%比9.38%，75%比65.6%)，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表2。

2.3 兩組血清VEGF、血漿TrxR比較

兩組治療前后VEGF、TrxR相似 (P>0.05)，兩組VEGF、TrxR觀察期末均低于治療前(P<0.05)，觀察期末觀察組VEGF、TrxR低于對照組(P<0.05)，見表3。

2.4 兩組生活質(zhì)量評分(QOL)比較

兩組QOL評分治療前基線相似(P>0.05)；兩組QOL評分觀察期末均顯著高于治療前(P<0.05)，且觀察組高于對照組(P<0.01)，見表4。

2.5 兩組中醫(yī)證候積分比較

兩組患者中醫(yī)證候積分治療前基線相似 (P>0.05)；觀察期末組內(nèi)比較中醫(yī)證候積分明顯下降(P<0.01)，組間比較中醫(yī)證候積分觀察組低于對照組(P<0.05)，見表5。

2.6 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較

觀察組與對照組出現(xiàn)的不良反應(yīng)比較，其中高血壓(34.4%比59.4%)、手足綜合征(21.9%比46.9%)、乏力(28.1%比53.1%)、腹瀉(12.5%比34.4%)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；出血(6.3%比9.4%)、肝功能損傷(6.3%比3.1%)、蛋白尿(18.8%比21.9%)，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表6。

圖1 兩組PFS生存曲線比較

表2 兩組晚期NSCLC患者ORR、DCR比較[例(%)]

表3 兩組晚期NSCLC患者VEGF、TrxR比較

表4 兩組晚期NSCLC患者生活質(zhì)量評分(QOL)比較(分，

表5 兩組晚期NSCLC患者中醫(yī)證候積分比較(分，

表6 兩組晚期NSCLC患者不良反應(yīng)比較[例(%)]

3 討論

NSCLC是肺癌最常見的病理類型，具有高增殖性、高侵襲遷移性的特點[11]，大部分患者確診時已處于中晚期。抗血管生成藥物治療是中晚期NSCLC的推薦治療方法之一。安羅替尼是我國自主研發(fā)的新型小分子多靶點酪氨酸酶受體抑制劑，其高度選擇性抑制血管內(nèi)皮生長因子受體(VEGFR)、成纖維生長因子受體、血小板衍生生長因子受體(PDGFR)、C-Kit原癌基因等多靶點，阻斷其下游的信號傳導(dǎo)，具有抗腫瘤血管再生和抑制腫瘤細胞增殖的作用[12]。當(dāng)前NSCLC 患者診療策略當(dāng)中一線治療與二線治療已經(jīng)逐步規(guī)范，以化療、靶向、免疫治療為主的標準治療方案有效地延長了患者生存期，使得更多患者有機會進入到接受三線安羅替尼治療的階段[13]。但是安羅替尼有限的PFS、OS，以及不良反應(yīng)成為多線治療后的患者面對的一個困境。

抗血管生成及氧化還原調(diào)節(jié)機制是抗腫瘤機制之一，能夠?qū)Υ藱C制中腫瘤預(yù)警、診斷、治療和預(yù)后評估的血液腫瘤標志物對于臨床診療的過程具有指導(dǎo)性意義。NSCLC臨床常用的腫瘤標志物有CEA、CYFRA21-1、SCC等，但這些標志物并無特異性。而有研究表明[14]，對于反應(yīng)腫瘤血管內(nèi)皮生長及氧化還原防御調(diào)節(jié)功能的血液VEGF、TrxR的表達水平與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展與患者的生存期存在一定的聯(lián)系，可以作為判斷NSCLC預(yù)后的指標。VEGF能夠與VEGFR相結(jié)合誘導(dǎo)下游信號通路的轉(zhuǎn)導(dǎo)，促進血管內(nèi)皮細胞的增殖和新生血管的形成。姚益等研究表明[15]，VEGF的表達與生存期密切相關(guān)，其參與了NSCLC的惡性進展，所表達水平的高低可提示預(yù)后及病情變化。TrxR在機體氧化還原調(diào)節(jié)和抗氧化防御過程起重要作用，并可影響到腫瘤細胞的生長和血管生成[16]。TrxR通過對Trx的還原作用促進腫瘤細胞生長，抑制腫瘤細胞程度性死亡[17]。有研究表明[18]TrxR活性表達與肺癌密切相關(guān)，TrxR的活性與肺癌細胞增殖呈正相關(guān)。因此血液VEGF及TrxR的表達的水平可反應(yīng)腫瘤療效監(jiān)測及作用機制的一個潛在的分子標志物。本研究結(jié)果顯示補康靈方聯(lián)合治療組對于VEGF及TrxR的表達均較對照組明顯降低，表明了補康靈方對于安羅替尼的抗腫瘤的協(xié)同趨勢可能是與調(diào)節(jié)腫瘤新生血管內(nèi)皮生成及機體氧化還原調(diào)節(jié)機制具有相關(guān)性。

中西醫(yī)結(jié)合作為晚期NSCLC的綜合治療策略組成之一，中藥的減毒增效作用被廣泛認可，而其扶正抗癌的作用機制一直是目前的研究熱點[19]。中醫(yī)認為“正氣存內(nèi)，邪不可干”，肺癌的發(fā)病外因與內(nèi)因俱有，以內(nèi)因為主[20]。肺癌病位在肺，病性總屬本虛標實，因虛而得病，因虛而致實，全身屬虛，局部屬實。本虛以陰虛，氣陰兩虛多見，標實以氣阻、瘀血、痰濁、癌毒為主,其中瘀、毒、痰、虛作為肺癌的主要致病因素貫穿始終[21]。因此，基于中醫(yī)“扶正祛邪”思想的中醫(yī)辨證論治是晚期肺癌治療的主要指導(dǎo)思想[22]。中藥補康靈方是江蘇省南通大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院經(jīng)驗方，組方基于益氣養(yǎng)陰、扶正抗癌治法，方中黨參、黃芪、白術(shù)、茯苓健脾補肺益氣；熟地黃、當(dāng)歸、白芍補血滋陰、益精填髓；川芎、丹參調(diào)暢氣機、活血化瘀；何首烏、枸杞、黃精補氣養(yǎng)陰、健脾潤肺，全方共奏益氣扶正、活血化瘀之功效。前期臨床研究表明補康靈方具有調(diào)節(jié)機體免疫、減輕化療反應(yīng)、改善生活質(zhì)量的功效；動物實驗證實其具有一定的抑瘤作用，并與下調(diào)VEGF、Cyclin D1、Bcl-2蛋白表達有相關(guān)性。有研究證實[23]，中藥單藥及復(fù)方具有抗腫瘤血管生成、氧化還原調(diào)節(jié)功能。許成勇等[24]研究表明，黃芪、莪術(shù)等中藥具有抗腫瘤生長及轉(zhuǎn)移作用，其機制部分是在于抑制血管生成新生。亦有研究[25]表明，人參、郁金、薏苡仁等中藥提取物聯(lián)合西藥治療具有協(xié)同抗腫瘤血管生成、減輕毒副反應(yīng)的作用。

本研究結(jié)果顯示，補康靈方聯(lián)合安羅替尼治療晚期NSCL，觀察組中位PFS較對照組延長1.4個月(5.6月比4.2月)，ORR、DCR觀察組高于對照組(12.5%比9.38%，75%比65.6%)，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；血清VEGF、血漿TrxR觀察組較對照組下降明顯(P<0.05)；生活質(zhì)量QOL評分觀察組QOL評分顯著高于對照組(P<0.01)；中醫(yī)證候積分觀察組低于對照組(P<0.01)；高血壓、手足綜合征、乏力及腹瀉的發(fā)生率觀察組低于對照組(P<0.05)；出血、肝功能損傷、蛋白尿的發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。研究結(jié)果提示補康靈方聯(lián)合安羅替尼治療具有一定的協(xié)同療效，因存在樣本量不足的缺陷，雖然研究結(jié)果已經(jīng)顯示出延長PFS及提高ORR、DCR的趨勢，但是差異尚未達到統(tǒng)計學(xué)意義。研究結(jié)果進一步提示了補康靈方在降低血清VEGF、TrxR表達水平，提高生活質(zhì)量，改善中醫(yī)證候積分，減少高血壓、手足綜合征、乏力及腹瀉的不良反應(yīng)發(fā)生率等方面顯示出了明顯優(yōu)勢。提示聯(lián)合使用產(chǎn)生的協(xié)同療效趨勢可能與抑制腫瘤新生血管、改善機體氧化還原調(diào)節(jié)功能相關(guān)。補康靈方聯(lián)合治療可作為晚期NSCLC多線綜合治療的策略之一，值得臨床推廣應(yīng)用。但補康靈方聯(lián)合安羅替尼抗血管生成靶向治療在延長PFS、OS等方面的療效及其機制有待進一步大樣本的臨床研究及基礎(chǔ)實驗證實。