乙酰半胱氨酸聯合噻托溴銨治療慢性阻塞性肺疾病并支氣管擴張臨床評價*

冒長青，徐 麗，沈衛華△，沈美珠，周 敏，郭 澄，蔡美玲

（1.上海市第六人民醫院金山分院，上海201599；2.上海市第六人民醫院，上海200223；3.江蘇省南通市中心血站如皋分站，江蘇 如皋226500）

慢性阻塞性肺疾病（COPD）和支氣管擴張均可導致肺組織結構破壞、肺功能逐漸惡化。臨床研究發現，隨著病情進展，較多中重度COPD患者同時合并支氣管擴張，提示COPD與支氣管擴張關系密切，是導致支氣管擴張發病的一個危險因素［1］，氣道黏液高分泌和纖毛功能失調是COPD和支氣管擴張共有的重要病理生理學改變和臨床特征［2］，因此COPD并支氣管擴張的患者多伴有咳嗽、咳痰［3］。氣道黏液高分泌與一系列炎性因子水平的升高密切相關［4］。故COPD并支氣管擴張患者應及早給予祛痰、抗炎干預［5］。目前，臨床常用的祛痰類藥物主要包括黏液溶解藥、惡心性祛痰藥、黏液潤滑劑［6］。乙酰半胱氨酸作為黏液溶解劑，可裂解濃痰中黏蛋白的二硫鍵，且對濃痰的DNA纖維有裂解作用，并有一定的抗炎和抗黏液高分泌作用，效果優于另兩類祛痰藥［7］。本研究中探討了乙酰半胱氨酸聯合噻托溴銨治療COPD并支氣管擴張的臨床療效，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標準：年齡大于40歲；符合中華醫學會呼吸病學分會COPD診斷標準，并經影像學檢查確診為支氣管擴張［8］；治療后處于穩定期且噻托溴銨為基線治療藥物。本研究經醫院醫學倫理委員會批準，患者簽署知情同意書。

排除標準：影響肺功能測定的骨骼、肌肉疾病或因嚴重耳聾、精神障礙等原因不能配合肺功能檢查；嚴重心、肝、腎功能不全，血液系統惡性疾病及各系統晚期腫瘤；有傳染性疾病或嚴重感染性疾病；1個月內出現過心肌梗死，有心胸及腹部外科手術史，眼底出血、腦卒中等；妊娠期或哺乳期。

病例選擇與分組：選取上海市第六人民醫院金山分院呼吸內科2019年1月至2020年1月收治的COPD并支氣管擴張患者176例，按隨機數字表法分為試驗組和對照組，各88例，其中有12例中斷研究，最終試驗組納入81例，對照組納入83例。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。詳見表1。

表1 兩組患者一般資料比較Tab.1 Comparison of the patients′general data between the two groups

1.2 方法

兩組患者均予噻托溴銨粉霧劑（正大天晴藥業集團股份有限公司，國藥準字H20000519，批號為191018602，規格為每粒18 μg）吸入治療，每晚1次，每次1粒；試驗組患者加服乙酰半胱氨酸膠囊（廣東人人康藥業有限公司，批號為28004619，規格為每粒0.2 g），每日3次，每次1粒。兩組均連續治療6個月。

1.3 觀察指標

觀察患者的臨床癥狀，包括呼吸困難、咳痰困難、急性發作次數及再入院次數，詳細記載喘息、咳嗽、胸悶、肺部哮鳴音等臨床指標。統計咳痰量并評分：3分，嚴重，＞101 mL／d；2分，大量，51～100 mL／d；1分，較多，11～50 mL／d；0分，正常，0～10 mL／d［9］。采用肺功能儀檢測第1秒用力呼氣容積（FEV1）、用力肺活量（FVC）、兩者比值（FEV1／FVC）3次中至少2次最佳值的測定誤差＜5%，且保持流量－容積曲線無異常。測定患者外周血清中白細胞介素6（IL－6）、白細胞介素8（IL－8）、C反應蛋白（CRP）、腫瘤壞死因子－α（TNF－α）、結締組織生長因子（CTGF）、轉化生長因子β1（TGF－β1）及內皮素1（ET－1）水平［10］。觀察患者治療期間及停藥后3個月不良反應的發生情況。

1.4 統計學處理

采用SPSS 22.0統計學軟件分析。計量資料以表示，行t檢驗；計數資料以率（%）表示，行χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

結果見表2至表4。停藥后3個月內，患者均未出現嚴重不良反應。試驗組有2例出現惡心癥狀、1例出現輕微過敏反應，對照組有1例出現惡心癥狀、無過敏反應，兩組不良反應發生率相當（P＞0.05）。

表4 兩組患者外周血清炎性因子水平比較（±s）Tab.4 Comparison of peripheral serum inflammatory factors levels between the two groups（±s）

表4 兩組患者外周血清炎性因子水平比較（±s）Tab.4 Comparison of peripheral serum inflammatory factors levels between the two groups（±s）

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3 討論

COPD并支氣管擴張患者的咳嗽、咳痰癥狀較一般COPD患者更明顯［11］。本研究結果顯示，COPD并支氣管擴張患者在長期使用噻托溴銨治療的同時聯用乙酰半胱氨酸，可顯著減少咳嗽、咳痰的頻次，COPD急性發作次數及再入院次數，還能減輕患者的呼吸困難程度，對疾病控制和轉歸有一定促進作用。同時發現，乙酰半胱氨酸對COPD并支氣管擴張患者的咳痰量評分有較大改善作用，利于患者咳出痰液，減少體內痰液的蓄積，加強對肺部微環境和肺功能的保護。

大部分COPD并支氣管擴張患者肺功能（C級）較一般COPD患者更差，預后更不樂觀［12］。本研究結果顯示，在長期聯用噻托溴銨及乙酰半胱氨酸后，患者的肺功能未見明顯改善，故相關藥物的開發有待后期跟進。

COPD并支氣管擴張患者肺功能的降低、疾病的進展常與痰液蓄積、炎性因子的持續高表達密不可分，而炎性指標的長期高表達會加速痰液生成、肺功能下降等［13］。故對COPD并支氣管擴張的患者而言，長期使用黏液溶解藥在減輕患者咳嗽、咳痰困難的同時，對機體炎性指標也有一定改善［14］。

表2兩組患者臨床癥狀分布比較［例（%）］Tab.2 Comparison of clinical symptom distribution between the two groups［case（%）］

表3 兩組患者肺功能及咳痰量評分比較（±s）Tab.3 Comparison of pulmonary function and sputum volume score between the two groups（±s）

表3 兩組患者肺功能及咳痰量評分比較（±s）Tab.3 Comparison of pulmonary function and sputum volume score between the two groups（±s）

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乙酰半胱氨酸為還原性谷胱甘肽（GSH）的前體物，抗氧化作用是其降低炎性指標的主要機制［15］。本研究中，乙酰半胱氨酸能顯著降低COPD并支氣管擴張患者的炎性指標水平，對于疾病的治療和控制均有很好的促進作用。可見，乙酰半胱氨酸的止咳化痰、抗氧化應激、抗炎等作用均可有效控制COPD并支氣管擴張患者的常見臨床癥狀，在患者使用吸入制劑維持治療的基礎上使用乙酰半胱氨酸，不僅能減輕癥狀，改善預后，還能從根本上減少炎性反應的發生、發展，從而減少患者急性發作的次數，提高療效。

本研究中，患者長期使用乙酰半胱氨酸未見明顯不良反應，其主要不良反應均較輕微且常見，相對安全，故乙酰半胱氨酸適合該類患者長期口服。但本研究因時間和經費原因，未延長患者用藥時間，因此更為長期的用藥安全仍需進一步觀察和研究。

綜上所述，相較單用噻托溴銨，聯用乙酰半胱氨酸治療COPD并支氣管擴張更易于控制炎性指標，減少患者再入院次數。