草酸艾司西酞普蘭溫敏型凝膠滴鼻劑的制備*

閆童音 張大鵬 劉家歡 王 帥 朱文全（通訊作者）

（1.齊齊哈爾醫學院藥學院，黑龍江 齊齊哈爾 161006；2.拜泉縣人民醫院，黑龍江 齊齊哈爾 161006）

草酸艾司西酞普蘭是選擇性五羥色胺再攝取抑制劑之一，主要用于治療焦慮和廣泛性焦慮障礙，治療范圍廣，適用于青少年及老人，與同類藥物相比，起效時間短，不良反應少，副作用小，安全性高等優點[1]。根據中國藥品注冊數據庫顯示目前市售的草酸艾司西酞普蘭劑型以片劑[2]為主，且有一定的肝首過效應。本文將其采用原位凝膠技術制備成溫度敏感型原位凝膠滴鼻劑[3]，篩選最優處方。

一、材料與試劑

1.材料

草酸右旋西酞普蘭，薩恩化學技術(上海)有限公司；泊洛沙姆188，北京鳳禮精求醫藥股份有限公司；泊洛沙姆407，巴斯夫公司；氫氧化鈉，天津市福晨化學試劑廠；磷酸二氫鉀，天津科密歐試劑有限公司；甲醇，天津科密歐試劑有限公司。

2.儀器

DF—101S集熱式恒溫加熱磁力攪拌器，鞏義市予華儀器有限責任公司；紫外分光光度儀，北京普析通用儀器有限責任公司；旋轉粘度測定儀，上海昌吉地質儀器有限公司。

二、方法與結果

1.方法

1.1草酸艾司西酞普蘭溫敏型原位凝膠的制備。將處方量純化水置于冰水浴中，邊攪拌邊加入不同比例的泊洛沙姆P407和泊洛沙姆P188，然后置于4℃的冰箱保存24h，得空白凝膠基質[4]。稱取草酸艾司西酞普蘭對照品0.1g，加入100ml空白凝膠基質中，漩渦震蕩至完全溶解，精密稱取所制得的含藥凝膠，加入西林瓶中，即得草酸艾司西酞普蘭溫敏型原位凝膠滴鼻劑。

1.2星點設計—響應面法優化處方。Plackett-Burman設計可以選用N=12，對處方中氯化鈣溶液濃度（g/100ml）、殼聚糖濃度（g/100ml）、奧美拉唑濃度（mg/ml）、海藻酸鈉濃度(g/100ml)、反應溫度（℃）5個影響因素的重要性進行考察，每個因素取高（+1）和低（-1）兩個水平，見表12為各因素編碼水平。以P407、P188的用量為因素。由于草酸艾司西酞普蘭對凝膠pH無影響，遂以泊洛沙姆的含量單因素考察結果為星點設計—響應面優化法的取值范圍，以凝膠時間(T)為指標，P407的處方用量為X，且X的取值范圍為18%—24%，P188的處方用量為Y，Y的取值范圍為4%—6%。兩個因素的水平代碼值和實際操作值由星點設計原理確定[5]﹐F=2k，k=2，a=(F)1/4=1.414，水平數為±1.414、±1和0。

1.3粘度測定。用旋轉式粘度計測定不同溫度下凝膠動力粘度，考察草酸艾司西酞普蘭原位凝膠滴鼻劑的流體學性質，平行3次，取平均值，繪制凝膠粘度—溫度曲線[6]。

2.結果

2.1星點設計—響應面對制備工藝的優化結果。因素與水平取值見表1和表2，星點設計及響應值見表3，方差結果與分析見表4，三維響應面圖見圖1所示。依據鼻腔的生理溫度為32—36℃，以T能在鼻腔最低溫度為宜，確定T為32℃，由星點設計—響應面優化法系統生成最優處方。轉化為P407—P188的用量之比為22.95%，4.56%。最后選用P407為22.95%，P188為4.56%時為最優處方。

表1 因素與水平

表2 Plackett-Burman 實驗設計及結果

續表

表3 星點設計及響應值

表4 方差分析結果

圖1 P407、P188用量對T的三維響應面圖

2.2黏度測定結果。結果如表5所示。凝膠的黏度也隨著溫度的增加不斷地增大，且在32℃時達到固體狀態，黏度達到最大。

表5 粘度測定

三、討論

溫敏凝膠是一種新型的智能緩釋制劑，已被應用于黏膜給藥、注射給藥、直腸給藥及經皮給藥等。本實驗所使用的溫敏凝膠基質為泊洛沙姆P407及其類似物泊洛沙姆P118，且P407形成的凝膠具濃度依賴，其相轉變溫度隨濃度升高而減小，故本實驗應用星點設計-響應面法考察泊洛沙姆P407和泊洛沙姆P188用量對結果的影響，并對結果進行優化，得到最優處方。雖然本實驗對該新型制劑進行了初步篩選，但藥物釋放與鼻黏膜、纖毛等都有關，其在體內是否能達到所需的治療濃度，給藥后有何不良反應等尚待進一步研究。